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目的:随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变,肥胖变得越来越常见,严重影响了人类生活质量和寿命。据统计,肥胖在女性群体中发生率明显高于男性。肥胖常导致代谢综合征(metabolic syndrome,MS),伴有蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱,表现为包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢异常、高血压及脂代谢异常等。代谢综合征可导致多器官损害,带来一系列疾病,如:痴呆、痛风、脂肪肝、血小板活化、血粘度增加、糖尿病、动脉狭窄、冠心病等。肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高血糖、胰岛素抵抗等因素单独或合并存在时,均可引起并加重心脏结构和功能的异常。肥胖Zucker大鼠(OZR)是5号染色体上leprfa常染色体隐性遗传突变,Gln的错义突变Pro残基的在瘦素受体269的位点,表现为肥胖及代谢综合征,被认为是一个人类肥胖和代谢综合征的理想模型。慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)是指一定时间暴露于低压低氧环境,而其余时间处于常压常氧环境。已有大量研究表明,CIHH类似缺血预适应,具有明显的心脏保护作用,表现为增强心肌对缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤的耐受性。我们近期的研究发现,CIHH可通过增强心脏的抗氧化能力,对果糖诱导的代谢综合征模型的心功能具有明显的保护作用,并可减少I/R引起的心律失常的发生。但是,CIHH对瘦素受体缺乏导致的代谢综合征心功能的作用,尤其是对雌性动物的心功能是否有改善作用,目前尚未见报道。本研究旨在应用功能学、生物化学等方法研究CIHH对瘦素受体缺乏的雌性代谢综合征模型(Zucker大鼠)心脏缺血/再灌注损伤的影响,并探讨其可能的机制。方法:成年雌性瘦Zucker大鼠(lean Zucker rat,LZR)及肥胖Zucker大鼠(obese Zucker rat,OZR)随机分为4组,LZR组、LZR+CIHH组、OZR组和OZR+CIHH组。LZR+CIHH组和OZR+CIHH组分别置于低压氧舱中,接受相当于海拔5000m高度的低压氧舱处理,每天6h,持续28天,其余时间置于常氧环境。LZR和OZR组除不接受CIHH处理外,饲养环境及饮食均与CIHH处理组相同,各组大鼠均食用标准饮食。腹腔注射氨基甲酸乙酯(50mg/kg体重)给予大鼠麻醉,背位固定后开胸、迅速取出心脏,置于Langendorff离体心脏灌流装置。切开左心耳,将充水乳胶囊通过左心房插入左心室,室内压力通过压力换能器输入记录系统。分别描记离体大鼠心脏基础状态和缺血/再灌注状态下不同时间的心脏功能变化。心功能指标包括:左心室发展压(left ventricular developed pressure,LVDP)、左室舒张末压(left ventricular end diastolic pressure,LVEDP)、左心室内压最大上升和下降速率(maximum/minimum rates of developed left ventricular pressure,LVdp/dtmax/LVdp/dtmin)、冠脉流量(coronary flow,CF)、心率(heart rate,HR)等指标。离体心脏在应用K-H液灌流平衡20 min后,全心停灌30 min模拟全心缺血,整个缺血期间,心脏浸泡于37℃恒温灌流液中保持心脏恒温。然后恢复灌流60min或120min模拟再灌注,在整个过程中全程记录心功能的变化。LZR+CIHH组分别预先给予5μmol/L格列苯脲(glibenclamide,GLI)、100μmol/L5-羟基葵酸(5-hydroxydecanoate,5-HD)以及20μmol/L苍术苷(atractyloside,ATRA),以探讨CIHH对LZR心脏保护的机制。实验结束后,迅速从Langendorff装置取下心脏,部分心脏切片后TTC染色测定心肌梗死面积,部分心脏置于液氮中冷冻后转为-80℃保存,通过黄嘌呤氧化酶法测定左心室心肌中超氧化物歧化酶(SOD)活力,通过硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量。结果:1基础状态下,LZR与OZR组大鼠心功能各参数无显著差异(P>0.05)。心脏缺血/再灌注后,LZR组心功能参数LVDP、LVdp/dtmax和LVdp/dtmin明显高于OZR组(P<0.05),LVEDP明显低于OZR组(P<0.05),CF两组间无显著性差异(P>0.05)。LZR组心肌梗死面积明显低于OZR组(P<0.01)。OZR组SOD活力明显低于LZR组(P<0.05),MDA含量明显高于LZR组(P<0.05)。2基础状态下,LZR和LZR+CIHH组大鼠新功能各参数没有显著性差异(P>0.05)。心脏缺血/再灌注后,LZR+CIHH心功能参数LVDP、LVdp/dtmax、LVdp/dtmin和CF明显高于LZR组(P<0.05),LVEDP明显低于LZR(P<0.05);LZR+CIHH组心肌梗死面积也明显低于LZR组(P<0.01)。与LZR组相比,SOD活力明显升高(P<0.01),MDA含量明显降低(P<0.05)。3基础状态下,OZR和OZR+CIHH组大鼠新功能各参数没有显著性差异(P>0.05)。心脏缺血/再灌注后,OZR+CIHH组心功能参数LVDP、LVdp/dtmax和LVdp/dtmin明显低于OZR组(P<0.05,或P<0.01),LVEDP明显高于OZR组(P<0.05),CF和心肌梗死面积两组间无显著性差异(P>0.05)。与OZR组相比,OZR+CIHH组SOD活力明显降低(P<0.05),MDA含量明显升高(P<0.05)。4在复灌期预先给予GLI(5μmol/L),LZR+CIHH+GLI组的缺血/再灌注后心功能参数LVDP、LVdp/dtmax、LVdp/dtmin和CF明显低于LZR+CIHH组(P<0.05,或P<0.01),LVEDP明显高于未给予GLI的LZR+CIHH组(P<0.01)。与未给予GLI预处理的LZR+CIHH组相比,给予GLI预处理后,心肌梗死面积明显增高(P<0.05),SOD活力明显降低(P<0.05),MDA含量明显增高(P<0.05)。5在缺血前预先给予5-HD(100μmol/L),LZR+CIHH+5-HD组的缺血/再灌注后心功能参数LVDP、LVdp/dtmax、LVdp/dtmin和CF明显低于LZR+CIHH组(P<0.05,或P<0.01),LVEDP明显高于LZR+CIHH组(P<0.01)。与未给予5-HD预处理的LZR+CIHH组相比,给予5-HD预处理后,心肌梗死面积明显增高(P<0.05),SOD活力明显降低(P<0.05),MDA含量明显增高(P<0.05)。6在复灌期预先给予ATRA(20μmol/L),LZR+CIHH+ATRA组的缺血/再灌注后心功能参数LVDP、LVdp/dtmax、LVdp/dtmin和CF明显低于LZR+CIHH组(P<0.05,或P<0.01),LVEDP明显高于LZR+CIHH组(P<0.05);与未给予ATRA预处理的LZR+CIHH组相比,给予ATRA预处理后,心肌梗死面积明显增高(P<0.05),SOD活力明显降低(P<0.05),MDA含量明显增高(P<0.05)。结论:基础状态下,雌性OZR和LZR心功能无明显差异,但OZR耐受心肌缺血/再灌注损伤的能力明显低于LZR;模拟海拔5000 m的CIHH对LZR心脏有保护作用,而对OZR心脏产生损伤作用。CIHH对LZR心脏保护作用可能与开放细胞膜与线粒体膜ATP敏感钾通道、抑制线粒体通透转换孔开放、以及增强心肌抗氧化能力有关。