论文部分内容阅读
血管生成是从已存在血管网上生成新血管的过程，涉及许多疾病的病理，如肿瘤、慢性炎症、糖尿病性视网膜病变等。近年来的研究发现PAF可促进血管生成，在多种血管生成依赖性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等的血管生成过程中发挥作用。研究PAF受体拮抗剂的抗血管生成作用对阐明PAF的作用机制和相关疾病的治疗具有重要的意义。本文的目的在于筛选新的PAF受体拮抗剂，考察化合物对血管生成的作用，并选择巨噬细胞和内皮细胞作为研究对象探讨化合物可能的作用机制。研究结果包括以下几部分： 第一部分：PAF受体拮抗剂的筛选及其抗炎活性初步研究 1．采用大鼠多形核白细胞β-葡萄糖苷酶释放法筛选了20种定向合成的化合物，其中化合物0916和0920具有较强的抑制作用。 2．MTT法结果显示，化合物0916和0920对大鼠多形核白细胞、小鼠腹腔巨噬细胞、牛主动脉内皮细胞、L929细胞株均无显著细胞毒性。 3．采用[3H]-PAF放射配基受体结合分析方法，测定了化合物0916、0920，本组前期筛选的化合物322和对照BN52021对[3H]-PAF与其受体结合的拮抗作用。 结果显示：[3H]-PAF与其在小鼠腹腔巨噬细胞上受体的结合呈单一和饱和的特点，其KD值为3.2nmol·L-1，Bmax为100.2fmol·L-1，化合物0916、0920、322和BN52021均能竞争性抑制[3H]-PAF与其受体的结合，作用强度依次为0916＞0920＞322＞BN52021。 4．采用小鼠巴豆油耳炎模型、小鼠角叉菜胶诱导的足肿胀模型和PAF诱导的小鼠皮肤通透性模型初步研究了化合物0916和0920对整体动物炎症的作用，结果显示，口服50mg·kg-10916对于三种模型均有显著抑制作用，其抑制率分别为33.52％、32.52％和23.23％；而口服50mg·kg-10920仅对第一和第三种模型具有显著作用，其抑制率分别为29.05％和38.09％。 5．上述结果说明化合物0916和0920为新型的PAF受体拮抗剂，选择0916作为