【摘 要】
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细胞衰老与癌症及特发性肺纤维化（IPF）等多种年龄相关的疾病有关。清除异常积累的衰老细胞对这些疾病的治疗具有积极意义。抗衰老药物由于靶向性差在临床治疗中受到限制。基于衰老细胞β-gal活性升高的特点设计靶向β-gal的抗衰老给药系统,有望实现对衰老细胞的选择性清除,提高药物的安全性。本文以构建β-gal活化的抗衰老前药为目的,先从衰老检测探针的角度进行理论上的验证,再通过抗衰老前药探索初步建立抗衰
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细胞衰老与癌症及特发性肺纤维化（IPF）等多种年龄相关的疾病有关。清除异常积累的衰老细胞对这些疾病的治疗具有积极意义。抗衰老药物由于靶向性差在临床治疗中受到限制。基于衰老细胞β-gal活性升高的特点设计靶向β-gal的抗衰老给药系统,有望实现对衰老细胞的选择性清除,提高药物的安全性。本文以构建β-gal活化的抗衰老前药为目的,先从衰老检测探针的角度进行理论上的验证,再通过抗衰老前药探索初步建立抗衰老靶向给药系统。首先,我们合成了一种新型的水溶性苯并噻唑染料HT-4a,具有荧光强度高、斯托克斯位移大、稳定性好的优点。随后,利用HT-4a构建了β-gal响应的“OFF-ON”荧光增强型季铵盐衰老检测探针FR-2a。酶促实验证明了季铵盐连接子可通过1,6裂解释放染料,细胞荧光成像实验证明了探针FR-2a对衰老细胞的选择性,为抗衰老前药的构建提供了理论基础。随后,我们按照衰老检测探针的构建思路,制备了达沙替尼的前药TR-8,并通过磺丁基-β-环糊精对前药TR-8进行包合制备注射用冻干粉。TR-8能够在β-gal的催化下迅速释药,对非衰老细胞的毒性进一步减小,但对衰老细胞的靶向清除能力有限。为了进一步提高靶向性,我们设计了新型支链化linker 3-14。3-14不仅合成工艺路线简单、适合大量制备,而且能够连接靶向衰老细胞表面的特异性蛋白配体或抗体。利用3-14制备了达沙替尼前药FA-5b-1和OTX-015前药FA-7a-1,并证明了新型支链化linker 3-14对β-gal催化释放原药过程无影响。为改善FA-7a-1的水溶性,同时验证前药支链处引入靶向配体的可行性,我们在FA-7a-1的支链处引入PEG片段合成了FA-10a。酶促实验证明,引入新片段对酶释药不会产生影响。目前进一步的研究实验仍在进行中。
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