胞壁酰三肽的合成及其动力学研究

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胞壁酰三肽(MTP)是微生物免疫佐剂中的一种,它能增强体液免疫和细胞免疫,提高疫苗、菌苗、病毒亚单位及寄生虫苗的保护力,是最有发展前途的佐剂之一。由保护胞壁酰三肽(PMTP)氢解脱苄合成MTP,文献报道的反应条件,无论从催化剂还是溶剂的选择上都有很大的差别,反应时间通常长达三天,后处理工艺繁琐,产物的收率和纯度都较低,解决该反应瓶颈势在必行。本文采用了以N-乙酰保护胞壁酸(PNAM)为原料,经三步反应合成MTP的工艺路线,主要对PMTP氢解脱苄合成MTP的工艺进行了改进,并对其进行了动力学研究。PMTP价格昂贵,研究其反应的成本较高,因此本文先研究了PNAM氢解脱苄合成NAM的反应,将得到的最佳反应条件作为参考应用于PMTP的氢解脱苄反应,实验证明该方法是切实可行的。在排除扩散影响的条件下考察了PNAM氢解脱苄反应的压力、溶剂种类、催化剂用量、反应时间、反应温度等工艺参数对反应吸氢量的影响。实际吸氢量为理论量的99.52%~99.78%,以吸氢量来表征反应程度,确定了较佳的工艺条件:催化剂20%Pd(OH)2/C(含水率54.5%),用量为Pd(OH)2(干基)占PNAM质量的3.0%,反应温度为45℃,于常压下80%乙酸中反应310min。产品的收率和纯度分别为92.70%和97.53%。在实验条件下PNAM氢解脱苄反应为一级反应。反应表观活化能Ea=76.496 kJ·mol-1,指前因子A=4.868×1010min-1。用IR、1H NMR、13CNMR、LC-MS及元素分析对产物进行了表征,并与标准品进行对照,得到了满意的结果,为MTP的研究提供了参考。按文献方法合成了PMTP,收率为90.80%,纯度为97.69%。以PNAM氢解脱苄反应得到的最佳条件为参考,考察了PMTP氢解脱苄反应的催化剂用量、反应时间、反应温度等工艺参数对反应吸氢量的影响。实际吸氢量为理论量的95.24%~98.62%,以吸氢量来表征反应程度,确定了较佳的制备工艺条件:催化剂20%Pd(OH)2/C,用量为Pd(OH)2(干基)占PMTP质量的5.0%,反应温度为45℃,于常压下80%乙酸中反应220min。产品的收率和纯度分别为90.05%和99.23%。按照同样的方法对不同温度下该反应得实验数据进行了动力学计算。结果表明,在实验条件下,PMTP氢解脱苄合成MTP的反应为一级,反应表观活化能Ea=84.678 kJ·mol-1,指前因子A=1.394×1012 min-1。用IR、1H NMR、13C NMR、LC-MS及元素分析对产物进行了表征,证实了该化合物即是目标产物MTP。通过研究得到PMTP氢解脱苄反应条件,反应时间短,后处理工艺简便,产品收率和纯度高,成功解决了反应瓶颈。
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