目的:糖尿病（diabetes mellitus,DM）是由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。长期高血糖会导致神经元的损伤与凋亡,从而使大脑结构和功能改变,最终发展成糖尿病脑病。糖尿病可导致不同程度的认知功能减退,降低患者生活质量。因此,探究高糖所致神经元损伤的分子生物学机制至关重要。真核翻译起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2 alpha,eIF2α）是翻译起始的重要调控蛋白,其磷酸化可减少真核生物蛋白质合成。eIF2α参与了阿尔茨海默病、帕金森病等疾病认知功能障碍的发生发展,然而其在糖尿病脑病中的作用尚未可知。中草药虎杖和何首乌对脑出血、阿尔茨海默症和帕金森病等中枢神经系统疾病具有改善作用。这些药材中的活性物质白藜芦醇（resveratrol,RSV）已被证明可以通过抗凋亡、抗炎、抑制氧化应激改善认知功能,但其在糖尿病脑病中的保护机制尚待阐明。方法:（1）成年雄性C57小鼠随机分为对照组和模型组,模型组小鼠腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）,对照组腹腔注射等量0.9%Na Cl溶液,12周后检测各组小鼠体重和血糖水平。如果血糖超过16.7 mmol/L,即可认为糖尿病造模成功。通过Western blot检测小鼠大脑皮层eIF2α磷酸化水平,以及ATF4和CHOP的表达情况,同时使用q RT-PCR检测Atf4和Chop m RNA表达水平。（2）培养原代皮质神经元,50 m M高糖处理后通过Western blot检测eIF2α磷酸化水平,以及ATF4和CHOP的表达水平,收集细胞培养上清液检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）释放情况。（3）分别使用200 n M综合应激反应抑制剂（integrated stress response inhibitor,ISRIB）和10μM白藜芦醇预处理神经元,之后再用50 m M高糖处理24 h。收集蛋白及细胞培养上清液,检测ISRIB和白藜芦醇预处理对上述指标的影响。结果:（1）与对照组相比,糖尿病模型组小鼠体重减轻,血糖显著升高。Western blot显示,与对照组相比,DM小鼠大脑皮层eIF2α磷酸化水平升高,ATF4和CHOP表达增强。q RT-PCR结果表明,DM小鼠皮层Atf4和Chop m RNA水平上升。（2）高糖增加eIF2α磷酸化和皮层神经元损伤:50 m M葡萄糖处理皮层神经元后,在不同时间点（12 h和24 h）eIF2α磷酸化增加,ATF4和CHOP表达升高,细胞培养上清液LDH检测显示神经元损伤增加。（3）ISRIB通过减少eIF2α磷酸化减轻了高糖所致的神经元损伤:使用200 n M ISRIB预处理神经元24 h,再进行高糖处理。Western blot结果显示,与高糖处理组相比,200 n M ISRIB预处理降低了神经元中eIF2α磷酸化水平及下游分子ATF4和CHOP的表达;细胞培养上清液中LDH检测显示ISRIB预处理减少了高糖所致的神经元损伤。（4）白藜芦醇通过抑制eIF2α磷酸化减轻了高糖所致的神经元损伤:使用10μM白藜芦醇预处理神经元12 h,再进行高糖处理。结果显示,与高糖处理组相比,10μM白藜芦醇预处理降低了神经元中eIF2α磷酸化水平,同时其下游分子ATF4和CHOP的表达水平降低,细胞培养上清液中LDH释放减少。这表明白藜芦醇预处理可以有效逆转高糖所致的神经元损伤。结论:高糖通过eIF2α-ATF4-CHOP引起神经元损伤,ISRIB和白藜芦醇通过抑制上述通路减轻高糖所致的神经元损伤,为糖尿病脑病防治提供了新的思路。