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毒品问题是全球性问题,也是世界性难题。在中国云南省,每一个州市都设有强制隔离戒毒所,而且每个戒毒所都处于高饱和状态,对毒品戒断期的问题进行深入探讨意义重大。甲基苯丙胺（Methamphetamine,METH）是世界范围内使用人数最多的一种强效中枢神经系统兴奋剂,长期使用METH和METH戒断均会导致物质依赖综合征,表现为一系列严重的行为障碍,包括抑郁、焦虑和易怒等情绪障碍,以及难以集中注意力,记忆力衰退和认知受损等神经精神障碍;其中,焦虑和/或抑郁是METH使用和戒断过程中最常见的精神症状,超过2/3以上的METH滥用者和40%以上的METH戒断者存在着不同程度的焦虑和/或抑郁,直接影响着METH的戒断成功率和复吸率,是毒品戒治亟待解决的关键医学问题之一。METH滥用通常可累及多个器官系统,血液学和血清生化分析是最容易反映机体健康或疾病状态的指标,然而METH戒断期的血液学和生化特征报道较少。由于安全、经济、有效,二甲双胍（Metformin）广泛用于2型糖尿病的治疗。最近的研究表明,二甲双胍能够缓解尼古丁戒断症状,并对METH诱导的神经认知损伤和成瘾等行为障碍具有缓解作用。肠-脑-微生物轴（Gut–Brain–Microbiome,GBM）的研究表明情绪障碍的发生和发展与肠道菌群息息相关,METH引起的肠道菌群改变尚无系统研究,特别是METH改变的肠道菌群和戒断期焦虑和抑郁之间的相关性尚不明确;肠道菌群作为二甲双胍发挥治疗效果的关键靶点之一,在抗METH戒断引起的焦虑和抑郁过程中发挥的作用和机制不明。基于此,本研究纳入了中缅边境戒断期METH成瘾者（METH addicts,MAs）71人和与之匹配的健康对照人群（Healthy controls,HCs）76人,比较分析了MAs和HCs之间的血常规和血生化特征,以及处于不同戒断期的MAs的血液和生化特征。然后,进一步纳入了处于METH戒断3个月以内的MAs 15人和与之匹配的HCs 17人,运用焦虑自评量表（self-rating anxiety scale,SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale,SDS）分别评估了两组人群的焦虑和抑郁程度;采集纳入人群粪便,运用16S r RNA基因测序分析了两组人群的肠道菌群特征。最后,我们构建了METH戒断小鼠模型以及抗生素处理的伪无菌小鼠模型,联合使用16S r RNA基因测序,小动物行为学分析,粪菌移植（Fecal microbiota transplantation,FMT）,非靶向代谢组学和RNA-seq等技术探讨了METH戒断期肠道菌群改变是否和戒断期的焦虑和抑郁等戒断症状相关,并从肠-脑-微生物轴的全新视角探讨了二甲双胍缓解METH戒断引起的焦虑和抑郁的新机制。主要研究结果如下:（1）血常规和血生化分析发现,和HCs相比,戒断期MAs淋巴细胞显著降低（p＜0.01）,高密度脂蛋白（HDL-C）显著降低（p＜0.01）,尿素（Urea）明显降低（p＜0.001）,微量元素磷（P）显著升高（p＜0.01）,谷丙转氨酶（ALT）明显升高（p＜0.01）,C反应蛋白（CRP）显著升高（p＜0.01）。同时,血常规和血生化结果在METH戒断后15天改变最显著,戒断3个月后血常规和生化结果趋于正常。（2）SAS和SDS自评结果显示,和HCs相比,MAs存在明显焦虑（46.87±6.94 vs.40.58±4.39,p=0.0042）和抑郁（51.1±10.36 vs.38.47±8.73,p=0.0008）症状;16S r RNA基因测序发现,MAs的肠道菌群α多样性显著升高;在科水平,瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、理研菌科（Rikenellaceae）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的丰度显著升高;而拟杆菌（Bacteroidaceae）和产碱杆菌科（Alcaligenaceae）的丰度显著降低。值得注意的是,Spearman相关性分析发现理研菌科（Rikenellaceae）的相对丰度和MAs的焦虑和抑郁评分呈正相关:分别为SAS（p＜0.001,r=0.98）和SDS（p＜0.001,r=0.96）。（3）人-鼠和鼠-鼠的FMT实验结果证实,METH改变的肠道菌群可以引起受体小鼠产生焦虑和抑郁样戒断症状;二甲双胍可以缓解METH戒断引起的小鼠焦虑和抑郁,并改善了METH戒断引起的肠道菌群紊乱;以二甲双胍干预后的METH戒断小鼠作为供体的FMT实验中,受体小鼠未出现焦虑和抑郁症状。二甲双胍可能通过降低METH戒断期核心菌群理研菌（Rikenellaceae）的丰度,发挥了抗焦虑和抑郁作用。机制上,非靶代谢组和体外补充肌苷（inosine）的实验结果表明,二甲双胍通过调控肠道菌群衍生物肌苷,缓解了METH戒断引起的焦虑和抑郁。结论:我们的研究表明,METH戒断诱导的焦虑和抑郁行为可以通过肠道菌群进行传递。二甲双胍可通过肠道菌群和肠道菌群衍生物肌苷缓解METH戒断引起的焦虑和抑郁,突出了肠道微生物在物质使用障碍和戒断症状的病理生理学中的作用;为我们在METH戒断人群中开展营养干预、运动干预提供了理论基础。