人类发展指数预测：到2030年，每年将有超过2000万人被诊断出癌症。虽然癌症患者的生存率由于医疗技术的进步而大大提高，但是癌症相关性疼痛的发生率也在逐年上升。其中卵巢癌作为女性生殖系统恶性肿瘤中发病率第二的妇科肿瘤，发病隐匿，70%-80%的患者在发现时已到晚期，且在晚期卵巢癌患者中有75%-95%都需忍受癌痛的折磨。　　目前，癌痛的治疗主要依据世界卫生组织（WHO）的癌痛“三阶梯”治疗建议，但其对神经性癌痛的控制比预期略差。且由于癌痛很少按照“三阶梯”的方式逐步发展，同时在使用“三阶梯”时，需要面临如非甾体抗炎药的胃肠和肾脏的毒副作用以及阿片类药物的成瘾性风险，所以给癌痛的治疗带来了许多麻烦。WHO已经将癌痛确定为全球健康问题。近年来，几种化学介质越来越多地走向癌症疼痛病理生理学的前沿，其中的一个研究热点就是内皮素（ET）。ET由21个氨基酸组成，共有3个亚型：ET-1，ET-2 和 ET-3，通过与内皮素受体结合发挥生理作用。内皮素受体是一种27跨膜G蛋白偶联受体，分为内皮素A受体（ETAR）和内皮素B受体（ETBR）。目前已有文献报道使用内皮素受体拮抗剂可以改善肝癌，乳腺癌和前列腺癌的癌性疼痛，但在卵巢癌癌痛方面的研究报道却较少。　　本研究拟通过卵巢癌原位移植模型探讨内皮素及其受体在卵巢癌癌痛中的作用，并通过小鼠背根神经节细胞实验研究内皮素在卵巢癌癌痛中的作用机制，为癌痛治疗提供新的思路。　　第一部分 内皮素及其受体拮抗剂在卵巢癌癌痛的中的作用　　目的：观察卵巢癌原位移植模型小鼠在不同时间点给与内皮素受体激动剂（ET-1）及内皮素受体拮抗剂（BQ788、BQ123）后的行为学变化，探讨内皮素及其受体在卵巢癌癌痛中的作用。　　方法：5周龄健康雌性BALB-C小鼠随机分为5组：假手术组、模型对照组，ET-1 给药模型组，BQ123给药模型组，BQ788给药模型组。建立小鼠卵巢癌原位移植模型，术后第9、11、13天椎管内注射给药。记录术前1天、术后第3、7、9、11、13天不同分组小鼠左右后爪机械缩足反射痛阈值，统计分析。　　结果：实验分组、测机械缩足反射痛阈值（MWT）时间和测阈值时选择的左右不同后爪之间行mauchly球形度检验，P＞0.05。模型组MWT值较假手术组下降（P＜0.05），较 ET-1 给药组无明显变化（P＞0.05）。所有模型组内的小鼠左侧后爪 MWT 值均低于右侧（P＜0.05）。BQ123和 BQ788 在卵巢癌模型小鼠中可以起到镇痛作用（P＜0.05），但两者作用之间无明显区别（P＞0.05）。　　结论：卵巢癌原位移植模型小鼠中，影响小鼠机械痛觉过敏的因素有：患癌天数、椎管注射药物 ET-1、BQ123、BQ788 以及小鼠的左右后爪，且这些因素存在交互作用，提示ET及其受体参与了卵巢癌痛的发生，小鼠的癌痛程度与患癌天数，肿瘤的生长位置和镇痛治疗有关。　　第二部分 内皮素介导卵巢癌痛的作用机制　　目的：研究内皮素受体激动剂（ET-1）对小鼠脊髓背根神经节（DR G）细胞内钙离子浓度的作用及其机制，探讨内皮素在卵巢癌痛中的作用机制。　　方法：小鼠DRG细胞急性分离并培养，使用高通量实时荧光检测分析系统观察在加入EGTA,Nifedipine,SKF96365，EGTA + Dantrolene sodium和EGTA+2-APB后ET-1对DRG细胞内钙离子浓度变化的影响，统计分析。　　结果：ET-1可以升高小鼠DRG细胞内钙离子浓度。与只加ET-1相比，分别加入EGTA，Nifedipine和SKF96365后再ET-1，DRG细胞内的钙离子浓度升高程度降低（P＜0.05），但这3组之间内无差异（P＞0.05）。与加EGTA后加ET-1相比，加EGTA + Dantrolene sodium后再加ET-1的DRG细胞钙离子浓度变化相似（P＞0.05）,加EGTA+2-APB后再加ET-1的DRG细胞钙离子浓度无变化（P＜0.05），且这2组之间有差异（P＜0.05）。　　结论：ET 可能通过升高 DRG 细胞内钙离子浓度介导癌性疼痛的产生，ET在升高细胞内钙离子浓度时有两个途径：　　1.ET 激活 DR G 细胞膜上 L-型钙离子通道使细胞外钙离子进入细胞内。　　2.ET 激活细胞内钙库上的 IP3 敏感钙通道诱导钙离子从钙库内释放到细胞浆内，导致细胞内钙离子浓度的升高。