内源性大麻素系统参与调控人体中许多生理和病理过程,是一种广受关注的药用靶点。大麻素Ⅱ型受体(CB2受体)的活性配体具有较高的安全性,且在治疗疼痛、特应性疾病、骨质疏松、神经退行性疾病等方面显示出良好的潜力。近年来,CB2受体选择性配体的发现及结构改造与优化已成为药物化学领域的研究热点之一。本论文首先以二芳基吡唑类衍生物为先导化合物,在文献报道的CoMFA模型的指导下保留其关键药效团,运用骨架迁跃的理性药物设计策略,以1,2,4-三氮唑酮替代吡唑母核并分别对化合物N1、C3及N4位的取代基进行结构改造,设计并合成了13个结构全新的1,2,4-三氮唑酮类衍生物。对目标化合物进行体外大麻素受体生物活性评价,结果显示所得化合物具有中等大麻素受体拮抗作用但对CB2受体的选择性略差,此外化合物N4位取代基对其大麻素受体活性和选择性的影响较大。随后以β2肾上腺素能受体为模板构建了CB1受体、CB2受体的同源模型,所得模型经分子动力学模拟优化后用于进行分子对接以研究三氮唑酮类衍生物与大麻素受体的相互作用方式。本论文的第二部分在生物电子等排、骨架骈合等药物设计策略的指导下将多种CB2受体活性化合物结构骨架进行拼合构建了香豆素母核,随后建立了重要先导化合物2-喹啉酮类、2-吡啶酮类衍生物的CoMFA模型用于指导化合物的结构改造,设计并合成了37个结构新颖的香豆素类衍生物。体外钙流活性测试结果提示,所得化合物具有较好的CB2受体活性和选择性,其中部分化合物活性优于参比化合物。总结其构效关系,化合物C8位为丁氧基、酰胺部分为具有一定空间位阻的脂肪族疏水基团如环己基时对CB2受体活性最为有利,而化合物母核C6、C7位取代基的变化会引起化合物功能性属性的变化。分子对接模拟进一步提示,CB2受体中氨基酸残基F117(3.36)、W258(6.48)的侧链构象变化为调控此类配体功能性属性的关键。随后,根据文献报道的喹啉酮类衍生物的结构特征,将其优势骨架结构拼合,设计并合成了66个结构全新的喹啉二酮类衍生物及其类似物,并对其三个取代位点的官能团进行了系统地结构改造。体外活性测试结果显示,所得化合物对CB2受体具有很高的活性和选择性,其中有21个激动剂、5个拮抗剂活性分别优于相应参比化合物,如化合物3-140的激动活性为化合物GW842166X的23倍,拮抗剂化合物3-158的活性为先导化合物JTE-907的92倍。构效关系结果提示,N1位置引入直链取代基、烯胺处为具有一定空间位阻的脂肪族疏水基团有助于提高化合物活性,而母核C5～C8位取代基的空间、电性性质及取代位置决定化合物的功能性活性。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中,口服给药代表化合物3-115可以剂量依赖地降低其临床评分、减少中枢神经系统受炎症细胞的浸润程度及脱髓鞘面积,因此喹啉二酮类CB2受体选择性激动剂可作为先导化合物用于开发治疗多发性硬化的药物。最后,开展了喹啉二酮类衍生物的分子对接及3D-QSAR模拟研究,为进一步的药物设计和结构改造提供了有利依据。