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利伐沙班(Rivaroxaban)是拜耳和强生两家公司一起研制的一种Xa因子高效抑制剂,主要用于预防膝或髋关节置换术后的静脉血栓栓塞。利伐沙班属于BCS II类药物,其特点是水难溶性、肠道高渗透性,因此,为了增加它的溶解度和溶出速度,将其制备成固体分散体(solid dispersion,SD)。以聚乙二醇6000(PEG6000),聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)和共聚维酮(coPVP)为载体,选择溶剂法、熔融法、溶剂熔融法制备利伐沙班固体分散体,并以固体分散体为基础制备胶囊。本文的研究内容如下:1、利伐沙班固体分散体处方前研究:按照利伐沙班自身的理化性质以及固体分散体制备的工艺要求,考查了利伐沙班在不同溶剂中的溶解情况、确定了利伐沙班含量的测定、固体分散体及其胶囊溶出度的测定及体外紫外分析方法。2、利伐沙班固体分散体的制备:本文选择PEG6000,PVP k30和coPVP为载体,溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法为制备方法制备利伐沙班固体分散体。以固体分散体在溶出介质中的溶出度为指标,考察了载体的种类、制备方法、药物和载体的比例、实验时间以及实验温度对固体分散体溶出的影响,并确定了最佳制备工艺:利伐沙班与coPVP质量比为1∶10,乙酸作为溶剂,反应时间为45 min,反应温度为65℃时,以溶剂法作为制备方法。3、利伐沙班固体分散体的质量评价:为了鉴别利伐沙班固体分散体的物相,采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线衍射法(XRD)及扫描电镜法(SEM),结果表明,在物理混合物中,利伐沙班的存在形式为晶体,而在固体分散体中利伐沙班转变成了无定型态。本文还通过稳定性实验对利伐沙班固体分散体的含量和溶出度进行研究,表明利伐沙班固体分散体应在低温干燥密封的条件下存放。4、利伐沙班固体分散体胶囊的制备工艺和质量评价:采用单因素考察法对利伐沙班固体分散体胶囊处方中填充剂、崩解剂、润滑剂进行了选择。经过前期的试验,最终选择以填充剂比例、崩解剂比例、润滑剂比例3个因素,每一个因素选择3个水平,以药物在溶出介质中的溶出度为评价指标,设计正交试验对利伐沙班固体分散体胶囊的处方工艺进行优化。优化后处方工艺是:以预胶化淀粉作为填充剂,羧甲基淀粉钠作为崩解剂、SDS作为润滑剂,采用粉末直接灌装胶囊的方法填充胶囊,装胶囊后与市售利伐沙班片溶出速度相近。