胸腺肽是从小牛、猪等动物胸腺中提取的一类水溶性多肽,是一种用途广泛且疗效显著的免疫功能调节药物,其分子量在1～15kD范围内分布。目前市售胸腺肽的剂型以注射剂为主,有粉针剂、水针剂。口服剂型有肠溶胶囊、肠溶片剂及结肠溶制剂。然而,口服制剂所需剂量较大。制备胸腺肽肠溶微球,可以保护被包封的胸腺肽,口服后避免胃酸破坏失活,而在递送至小肠吸收部位后溶解释放药物。由于药物剂量分散在大量微球中,部分制剂失败,不会产生如片剂整个剂量失败的现象。微球制剂服用后剂量倾出分散化,能够均匀分布在整个吸收部位,同时,由于药物分散在每个微球中,增大了药物在肠道吸收部位的分布面积,从而可以改善吸收,提高胸腺肽口服生物利用度。 本文的工作主要包括三个部分: 第一部分 胸腺肽肠溶微球的制备 以丙烯酸树脂Ⅱ号为骨架材料,采用o/o乳化溶剂挥发法制备口服胸腺肽肠溶微球,并考察制剂因素如醇水体积比、初始载药量、聚合物浓度、制备温度等对包封率和微球体外释药特性的影响。 实验结果表明,采用0.25%卵磷脂和0.35%Span80为复合乳化剂,可以制备得到分散性佳及圆整度好的载药微球。采用o/o乳化溶剂挥发法制备微球,水溶性药物在有机溶剂中的沉淀对提高包封率至关重要。当醇水体积比为20∶1时,胸腺肽在内油相—醇水混合溶剂中已经完全沉淀。初始载药量增加使药物包封率降低,对微球粒径大小及外观形态没有显著影响。聚合物浓度提高使内油相粘度增加,从而能提高包封率,且微球平均粒径增大。制备温度升高时,药物包封率有所降低,微球平均粒径增大。 体外释药实验表明,胸腺肽肠溶微球释药有明显的pH依赖性。通过提高聚合物浓度或减少投药量,降低初始载药量,可以减少微球在酸性介质中的释药。制备温度提高使微球平均粒径增大,从而微球在酸性介质中的释药减少。