随着纳米药物合成工艺的发展成熟,许多功能化的纳米药物逐步应用于临床。尤其是在肿瘤治疗方面,纳米药物为传统医学带来新的生机。在动物模型中,纳米药物因其独特的尺寸优势更易在肿瘤处富集(全称EPR效应)。但在实际肿瘤治疗过程中,EPR效应在患者体内表现并不明显,纳米药物递送效率低下,为其临床应用带来诸多阻碍。原因在于肿瘤微环境中不规则的血管与淋巴管使得肿瘤内部间隙流体压力升高,血液灌注减少,纳米粒子难以进入肿瘤内部。同时,异常增生的细胞外基质组成了纳米药物进入肿瘤的物理屏障。因此,纳米药物经血液循环后主要分布在肿瘤血管周围和肿瘤表层,难以发挥药物的功效。不仅如此,氧气的运输和淋巴细胞在肿瘤处的浸润也受到了限制,使得许多肿瘤治疗方案效果甚微。另外,肿瘤微环境中包含着许多免疫抑制性分子和细胞。肿瘤表面表达的PD-L1分子作为免疫检查点之一,会诱导T细胞凋亡和失活,直接影响CTL的肿瘤杀伤能力,从而引发肿瘤免疫逃逸。由此可见,各种药物递送过程和治疗方式都无可避免的受到肿瘤微环境的影响。TGF-β作为肿瘤微环境中一种高表达的细胞因子,它通过对基质成纤维细胞、血管生成和ECM的调节作用间接促进肿瘤细胞增殖。同时,它也是一种免疫抑制性分子,具有抑制T细胞活性和增殖能力,减少肿瘤处T细胞数量的功能。因此,我们的设计思路是将TGF-β作为治疗靶点,通过抑制剂抑制其通路,起到正常化肿瘤处细胞外基质,降低肿瘤处间隙流体压力,辅助药物在肿瘤内部高效且均匀富集的作用。与此同时,ECM的降解能够提升肿瘤处的血供,提高肿瘤处的氧气含量,促进免疫细胞的浸润,为后续的化疗和免疫治疗扫清了障碍。基于上述设计思路,我们合成了一种多孔的金属有机骨架材料ZIF-8作为药物载体,通过配位作用实现了同时对化疗药物DOX和TGF-β抑制剂LY364947的负载(ZIF-8-DOX-LY)。ZIF-8作为药物载体其优势在于具有载药率高,p H响应性的结构特点,能够提高两种小分子药物的溶解度和稳定性。我们还进一步利用超声的方法在ZIF-8-DOX-LY表面修饰了红细胞膜以提高载药体系的生物安全性和稳定性,最终得到了ZIF-8-DOX-LY-RM。我们不仅对该体系的粒径、表面电位、形貌等理化性质进行了表征,还在小鼠体内验证了负载两种药物的ZIF-8材料对肿瘤微环境的调控功能。之后,我们以小鼠乳腺癌4T1皮下瘤为模型,将负载双药的ZIF-8-DOX-LY-RM与免疫检查点抑制剂PD-L1抗体联合使用,显著抑制了肿瘤的生长,延长了小鼠的生存时间。研究结果表明,我们所构建的ZIF-8-DOX-LY-RM体系能够通过对肿瘤微环境的有效调控,实现增敏肿瘤化疗和免疫治疗的目的,为肿瘤治疗的相关研究提供了一定的思路和借鉴。