药物成瘾不仅会给个人造成健康损害,严重的还会引起社会、经济和公共卫生问题,威胁到我们的社会和谐。药物成瘾的神经生物学机制尚未完全证实,仍缺乏有效的治疗和干预方法。特别是复发是一个世界性难题,解毒治疗后的高复发率超过95%。磷酸二酯酶(PDE)7家族包括两个成员PDE7A和PDE7B,它们是对环磷酸腺苷具有特异性的酶,能够在与成瘾有关的大脑多巴胺功能区(例如伏隔核(NAc)和腹侧被盖区(VTA))中特异性表达。目前PDE7抑制剂在神经中枢系统和心血管疾病方面有很好的应用效果,不仅副作用少而且对神经系统有很好的保护作用。本研究合成两种PDE7抑制剂即化合物A和化合物B,采用大鼠自我给药和复发寻药模型,通过两种抑制剂对尼古丁成瘾的抑制效果来评估合成的PDE7抑制剂(PDE7i)的药理活性。对大鼠进行尼古丁自我给药强化训练后,注射化合物A和B后会显著降低踏板的活跃程度。在极限给药实验中,化合物A和化合物B能够显著降低尼古丁自我给药的固定比率和渐进比率。同时大鼠自我给药断点降低,反映出PDE7抑制剂能够降低大鼠吸食尼古丁的动机。化合物A与化合物B相比较,化合物A在低浓度下就会使踏板产生明显变化,说明化合物A比化合物B的抑制效果更好。在复发寻药的模型中,化合物A也减弱由线索和育亨宾所引起的尼古丁的复吸。套管对着大鼠颅内的腹侧被盖区双侧植入,按照FR1自我给药强化训练下,向脑部特定部位微注射PDE7抑制剂,会大大降低尼古丁的自我给药,这表明皮质边缘性多巴胺能回路在PDE7抑制剂的作用效果中起到了重要的作用。在对照实验中,注射抑制剂后大鼠进食没有受到影响,不活跃的踏板反应也不变,从而排除药物诱导的非特异性动机效应。说明PDE7抑制剂是一种单一选择性抑制剂,不会对正常饮食和生理活动产生不利影响。这些发现说明合成的PDE7抑制剂具有很好的生物活性,在治疗药物成瘾方面具有很好的效果,但若想将合成的PDE7抑制剂应用到临床实验中,还是需要我们对它的药理方面相关机理性能做进一步的研究。