【摘 要】
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[目 的]以氢溴酸东茛菪碱单体,通过毒代动力学、组织分布、血生化、代谢物、代谢组学和病理学检验研究东莨菪碱染毒大鼠体内毒代动力学规律。[方 法]1.毒代动力学:12只SD大鼠,随机分成2个组,即高剂量组（100mg/kg）、低剂量组（25mg/kg）,每组6只,单次灌胃给药后于3min、10min、20min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h采集各组大鼠的尾静脉血（约40
【基金项目】
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国家重点研发计划基金2018YFC0807201-4；
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[目 的]以氢溴酸东茛菪碱单体,通过毒代动力学、组织分布、血生化、代谢物、代谢组学和病理学检验研究东莨菪碱染毒大鼠体内毒代动力学规律。[方 法]1.毒代动力学:12只SD大鼠,随机分成2个组,即高剂量组（100mg/kg）、低剂量组（25mg/kg）,每组6只,单次灌胃给药后于3min、10min、20min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h采集各组大鼠的尾静脉血（约400μL）,应用HPLC-MS/MS进行检测,结合毒代分析软件,得出一系列毒代动力学参数。2.组织分布:18只SD大鼠,随机分成3个组,即10min给药组、30min给药组、2h给药组,每组6只,3个给药组均按100mg/kg给药,单次灌胃给药后于10min、30min、120min用乙醚麻醉大鼠,迅速解剖大鼠并取血、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、脑等组织,应用HPLC-MS/MS进行检测,计算各组大鼠组织中东莨菪碱含量,得出其组织分布规律。3.血生化:10只SD大鼠给药前采集血样作为空白组,单次灌胃给药后缓解7天再采集血液作为给药组,应用全自动血生化仪进行检测,结合统计学软件,筛选出差异血生化指标。4.代谢物和代谢组学:40只SD大鼠分为对照组和3个不同剂量给药组,连续给药30天建立长期中毒模型,应用GC/MSD和UPLC-MS/MS检测,结合多元变量分析和数据库检索,对不同组别大鼠血清和尿液中内源性代谢物和毒物代谢物进行分析,筛选鉴定潜在的内源性差异代谢物和毒物代谢物;通过代谢分析（MetaboAnalyst）软件进行代谢通路富集。5.病理学检验:取长期中毒模型各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、脑等组织制作石蜡切片HE染色后显微镜观察并拍摄病理彩图。[结 果]1.毒代动力学:高低2个给药组血药浓度达峰时间（Tmax）分别为0.528h、0.472h,最大血药浓度（Cmax）分别为 7766.665ng/mL、964.250ng/mL。2.组织分布:10min这一时间点东莨菪碱含量的组织分布特点大致是胃>肠>肝>肾>脾>肺>心>脑>血;30min这一时间点东莨菪碱含量的组织分布特点大致是胃>肾>肠>肺>脾>肝>血>心>脑;2h这一时间点东莨菪碱含量的组织分布特点大致是胃>肾>心>肠>脾>肺>肝>脑>血。3.血生化:甘油三脂（TG）含量上调,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量下调,p<0.05,差异具有统计学意义。其他血生化指标无统计学变化。4.代谢物:长期中毒模型中大鼠低剂量组血清中鉴定出东莨菪碱氮氧化物、脱水东莨菪碱以及托品酸,其他分组和尿液中未发现东莨菪碱代谢物;同时空白血清和尿液中未检测到上述代谢物。5.代谢组学:长期中毒模型给药组血清及尿液中共筛选出谷氨基酸、甘氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丙氨酸17种差异代谢物,主要涉及丙氨酸-天门冬氨酸-谷氨酸代谢,甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢,谷氨酰胺-谷氨酸代谢等9条代谢通路。6.病理学检验:主要以神经细胞变性为主。[结 论]通过毒代动力学、组织分布、血生化、代谢物、代谢组学和病理学检验等研究揭示了不同中毒剂量下,东莨菪碱在血液中分布特点符合二室模型,血药浓度达峰时间（Tmax）分别为0.528h、0.472h,最大血药浓度（Cax）分别为7766.665ng/mL、964.250ng/mL;其在主要组织中的分布规律,在吸收阶段主要分布于胃和肠、平衡和消除时均主要分布于胃和肾;在较高给药剂量下,在血清中鉴定出其氧化、脱水和水解产物,分别是东莨菪碱氮氧化物、脱水东莨菪碱以及托品酸。同时也揭示了东莨菪碱对中枢神经系统的毒性作用,引发了血生化指标、代谢通路和神经细胞变性等改变。基于上述研究,为检材的提取、中毒的标志物的筛选、中毒程度判断、中毒时间的判断以及临床合理用药、中毒患者的治疗、解毒剂的研发提供参考及理论依据。
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