孤儿核受体Nur77在肿瘤的存活、增殖以及转移中发挥着重要作用,与自身免疫性疾病、炎症、癌症等多种疾病息息相关,发现特异性调控Nur77活性的小分子配体是当今国际上一个重要的研究热点。本课题组前期研究发现天然产物雷公藤红素（Celastrol）可结合Nur77,诱导Nur77出核转运作用于损伤线粒体,通过自噬清除损伤的线粒体,对开发雷公藤红素治疗炎症相关的疾病与肿瘤意义重大。但雷公藤红素与Nur77的相互作用模式尚不明确,此外,雷公藤红素自身也存在诸多缺陷,如靶点的选择性不强、毒性大、水溶性差等。本课题旨在解决雷公藤红素与Nur77的结合相互作用模式,分析构效关系,从而合理的进行结构优化改造,解决其存在的缺点,获得新颖的,具有自主知识产权的、比雷公藤红素更有潜力的药物先导化合物。首先通过生物化学及分子生物学技术,我们证明雷公藤红素可与Nur77-LBD区上的半胱氨酸（Cys551）发生共价结合,且其发生的共价结合模式是可逆共价。并证明雷公藤红素是先由Asp499和Gln547等氨基酸残基通过非共价的氢键相互作用将雷公藤红素带到Cys551附近,使雷公藤红素的C-6位靠近Cys551,然后Cys551的巯基进攻C-6位从而形成共价键。这种非共价作用先于共价作用模式的发现,不仅解释了雷公藤红素结合Nur77的独特结合机制,也揭示了 Nur77-LBD上一个此前未见报道的新的表面结合位置,为开发新型特异性靶向Nur77的雷公藤红素衍生物提供了理论基础。根据雷公藤红素与Nur77的结合模式,我们设计合成一系列在不同位置修饰的24个雷公藤红素的衍生物,以此解析雷公藤红素与Nur77之间的构效关系,确定重要的药效团位置,包括雷公藤红素的C-6和C-3位。通过构效关系研究,确定保持B环原状态,不引入位阻取代基,修饰改造A环局部的优化改造路线,最终设计合成得到XS0557这类新化合物。我们通过核磁共振、质谱、量子计算和X-Ray单晶衍射等多种手段,确定XS0557具有新颖的结构,并确定其绝对构型的问题。XS0557与Nur77的结合Kd值为310nM,其值与雷公藤红素相近,但其与蛋白发生共价结合的能力被大幅削弱,避免类似于雷公藤红素可与多个蛋白都可发生共价结合的活性,提高了其Nur77靶点结合的特异性,及其高效低毒地抑制癌细胞增殖的生物学活性。因而,XS0557是一个新颖的,具有自主知识产权的、比雷公藤红素更有开发潜力的抗癌先导化合物。而为了进一步确认XS0557的改良空间,探究XS0557与Nur77之间的构效关系,我们也初步设计合成15个XS0557的衍生物,以此为继续改良XS0557奠定基础。