【摘 要】
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心肌梗死(Myocardial infarction,MI)造成的心肌纤维化极易造成心脏泵功能丧失和心律失常。心肌纤维化的特征在于成纤维细胞的活化、富集以及由此导致的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过度沉积。ECM的合成与降解失衡是造成心肌梗死后不良心室重构的重要原因。因此,逆转MI后心脏重塑这一过程是MI后管理和心力衰竭的重要治疗目标。microRNA(miRNA
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心肌梗死(Myocardial infarction,MI)造成的心肌纤维化极易造成心脏泵功能丧失和心律失常。心肌纤维化的特征在于成纤维细胞的活化、富集以及由此导致的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过度沉积。ECM的合成与降解失衡是造成心肌梗死后不良心室重构的重要原因。因此,逆转MI后心脏重塑这一过程是MI后管理和心力衰竭的重要治疗目标。microRNA(miRNA)参与调控心脏的胚胎发育,正常的心血管功能以及病理性心脏重塑。对于心血管疾病及其并发症,miRNA的靶向治疗具有巨大潜力。在前期的研究中,本课题组通过对心肌梗死基因芯片的分析,得出了与心肌梗死相关的ceRNA网络,其中包含miR-379-5p。为了明确miR-379-5p对心肌梗死的影响及其作用机制,本实验构建了心肌梗死小鼠模型。miR-379-5p在冠状动脉结扎后的缺血区域呈时间依赖性显著上调,于是我们推测miR-379-5p在心肌梗死后纤维化过程具有重要作用。经检测,miR-379-5p在心脏成纤维细胞中高表达。在细胞实验中,TGF-β1刺激心脏成纤维细胞后上调了miR-379-5p的表达水平,并上调了纤维化相关指标的mRNA表达水平。心脏成纤维细胞转染miR-379-5p mimics后,显著抑制了TGF-β1诱导的纤维化效应,而转染miR-379-5p inhibitors后,TGF-β1诱导的纤维化程度进一步增强。通过预测得出IL-11是miR-379-5p的靶基因之一,Western Blot与qPCR结果显示IL-11在心肌梗死模型小鼠的梗死边缘区与梗死区上调。心脏成纤维转染miR-379-5p mimics后抑制了IL-11的表达水平,而转染miR-379-5p inhibitors后,TGF-β1诱导的IL-11水平的上调更加显著。此外,实验结果显示心脏成纤维细胞转染miR-379-5p mimics能抑制其迁移与增殖能力而转染miR-379-5p inhibitors能促进其迁移与增殖能力。我们的实验结果表明miR-379-5p能够通过抑制心脏成纤维细胞IL-11的表达而发挥其抗纤维化效应。
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