【摘 要】
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溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）是炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）中的重要类型,它受到多种因素的影响调控,包括地域环境、饮食习惯、遗传背景等,但到目前为止,它的具体发病机制仍不明确。近年来的研究使得人们普遍认为,溃疡性结肠炎与肠道微生物群的组成和代谢变化密切相关,肠道菌群在疾病的发生发展中的作用至关重要。肠道菌群稳态被打破会加重疾
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溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）是炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）中的重要类型,它受到多种因素的影响调控,包括地域环境、饮食习惯、遗传背景等,但到目前为止,它的具体发病机制仍不明确。近年来的研究使得人们普遍认为,溃疡性结肠炎与肠道微生物群的组成和代谢变化密切相关,肠道菌群在疾病的发生发展中的作用至关重要。肠道菌群稳态被打破会加重疾病恶化,而益生菌被发现能帮助建立健康的肠道菌群区系、增加肠上皮对外界病原体的抗性、调控肠道局部免疫应答,因此可应用于治疗。嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila,Akk,下文简称“阿克曼菌”）是人类消化道正常共生菌群之一,占所有菌群的1%~3%。它除了与肥胖、2型糖尿病等多种代谢疾病有关,有研究报道,它还能够改善肌萎缩性脊髓侧索硬化症、自身免疫性肝损伤等疾病,延缓衰老,是一种公认的、有潜力的下一代益生菌。近年来许多研究证实,阿克曼菌与人类和小鼠肠炎密切相关,但其具体的作用和作用机制仍不明确。本研究选用DSS法诱导建立小鼠结肠炎模型,观察阿克曼菌对小鼠结肠炎的作用,接着进一步探索其可能的作用机制,为进一步理解益生菌作用、指导结肠炎治疗等提供新思路。研究材料和方法1、对GMrepo数据库进行检索计算,分析阿克曼菌在粪便中的水平及其与UC的临床相关性;提取40例临床UC患者和77例正常健康人群的粪便DNA行q RT-PCR分析以测定阿克曼菌含量;2、采用DSS法诱导构建小鼠急性结肠炎模型,评估阿克曼菌对疾病症状、肠道炎症损伤的作用,测定结肠组织炎症因子的表达;3、在GEO基因表达分析数据集检索表达矩阵,并计算差异表达基因（DEGs）,分析NLRP3炎症小体表达在UC患者和正常健康人群的差异;4、将阿克曼菌处理组和对照组的小鼠结肠分离,结肠组织切片行NLRP3蛋白免疫组化分析;提取20例UC患者内镜下采集的结肠组织样本的DNA,行q RT-PCR分析以测定阿克曼菌含量,根据细菌定植高低分为高定植组/低定植组,并对两组结肠活检病理切片行NLRP3蛋白免疫组化分析;探究小鼠结肠炎和UC中NLRP3表达量与阿克曼菌定植水平的相关性;5、在体外用阿克曼菌、脂多糖（LPS）、阿克曼菌+脂多糖分别刺激小鼠巨噬细胞系RAW264.7、小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）,检测NLRP3和其他炎症因子表达水平;6、同样采用DSS法分别在NLRP3缺陷小鼠和野生型小鼠诱导构建小鼠急性结肠炎模型,评估阿克曼菌对疾病症状、肠道炎症损伤的作用。研究结果1、对GMrepo数据库进行分析,相比正常健康人群,UC患者粪便中阿克曼菌含量显著下降;同正常健康人群相比,临床UC患者粪便中阿克曼菌含量相对减少;2、阿克曼菌干预的结肠炎模型小鼠可见疾病显著缓解,体现为:体重丢失减少,结肠长度增加,脾重减轻,结肠炎症指数降低（结肠重量与结肠长度比值）,结肠炎症组织学评分降低;此外,阿克曼菌能够增加结肠上皮杯状细胞数量,刺激粘蛋白生成,增加MUC2、MUC3粘蛋白表达,减少TNF-α,MCP-1,IL-6等经典炎症因子表达,同时上调NLRP3炎症小体在m RNA水平的表达;3、对GEO基因表达分析数据集做检索分析,计算两组表达矩阵中的差异表达基因（DEGs）,结果显示NLRP3基因在UC患者和正常健康人群之间存在差异表达,UC患者中NLRP3基因的表达量显著升高;4、阿克曼菌能显著增加肠炎小鼠结肠中NLRP3表达;高Akk定植水平的UC患者结肠中NLRP3表达显著增加;5、相比LPS单刺激,阿克曼菌+LPS共培养能增加两种小鼠巨噬细胞表达NLRP3,IL-1β,MCP-1,IL-6,IL-10;Western-blot分析也表明,阿克曼菌能够提高NLRP3蛋白水平的表达;6、NLRP3缺陷小鼠在DSS诱导下表现出更严重的结肠炎,阿克曼菌对肠炎的缓解作用在NLRP3缺失时可见部分消除,这体现在小鼠的体重变化、结肠长短、脾重和结肠炎症组织学评分中。研究结论1、UC患者粪便中的阿克曼菌含量下降,阿克曼菌的丰度与UC相关;2、阿克曼菌能缓解DSS诱导的小鼠结肠炎,加强黏液层屏障功能;3、UC患者的结肠组织中NLRP3基因表达显著升高;小鼠肠炎和UC中NLRP3蛋白表达与阿克曼菌的水平呈正相关关系;4、阿克曼菌能在体外刺激小鼠巨噬细胞分泌炎症因子,增加NLRP3表达;5、NLRP3对小鼠DSS结肠炎有保护作用,且阿克曼菌可能通过调控NLRP3影响结肠炎。
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