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目的针对溃疡性结肠炎的定位治疗,以美沙拉嗪为原料药,筛选优化其制剂处方和制备工艺,制得美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶,并阐明其温敏胶凝性、定位黏附、定位给药等关键性能。方法采用机械粉碎、气流粉碎、高压均质和球磨等方法分别对原料进行粉碎处理,马尔文粒度仪测定物料粒径,并测定不同粉碎物料配制所得温敏凝胶的体外释放度,确定最佳粉碎工艺。采用试管反转法测定凝胶胶凝温度;将胶凝温度和工艺可行性作为评价指标,筛选制备工艺。将胶凝温度作为评价指标,筛选温敏高分子材料与胶凝温度调节剂;将体内直肠滞留情况作为评价指标,筛选生物黏附剂种类及型号,并考察其对体外释放度的影响。以星点设计-效应面法优化泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素的用量,通过对体内直肠滞留情况和体外释放度的考察进一步筛选最佳处方。使用流变仪考察不同用量的辅料对弹性模量（G’）随温度变化的影响并测定胶凝过程中G’随温度的变化。使用高效液相色谱仪建立温敏凝胶中美沙拉嗪含量和有关物质测定方法,建立释放介质中美沙拉嗪含量测定方法,并考察释放度的影响因素。以有关物质为指标,考察强光、高温和低温冻融对制剂的影响,初步评价制剂的稳定性。大鼠连续7天分别给予生理盐水和温敏凝胶后,取出直肠观察,使用光学显微镜检查组织病理变化,对比评价美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶的黏膜刺激性;取SD大鼠,分别以美沙拉嗪溶液灌胃、美沙拉嗪溶液灌肠、美沙拉嗪温敏凝胶灌肠分为3组,在一定时间取血和直肠组织,采用高效液相色谱-质谱联用仪测定血浆和直肠中药物浓度,采用DAS软件得到药动学参数,并计算直肠靶向效率和靶向指数,评价该制剂的直肠定位效果。结果最佳粉碎工艺为取美沙拉嗪,先以气流粉碎处理为超微粉,再以0.7%SDS为稳定剂,采用高压均质机在压力15000psi、进料速度35条件下均质30次即得纳米化原料。最佳制备工艺为取前述纳米化均质液足量,在连续搅拌下依次加入防腐剂（苯扎溴铵）、生物黏附剂（羟丙甲纤维素）、温度调节剂（泊洛沙姆188）和温敏材料（泊洛沙姆407）,补加水至全量,搅拌使各辅料分散均匀,置冰箱中冷藏直至完全溶胀、溶解。通过星点设计-效应面法（CCD-RSM）设计筛选,得到的最佳处方量为美沙拉嗪6.7%,HPMC 1.1%,P188 6.27%,P407 17.35%,苯扎溴铵0.02%,胶凝温度32.1℃。根据直肠滞留实验结果可知,该温敏凝胶能在体温下凝胶化并滞留6 h以上。从G’结果可知,处方中P407、P188、HPMC和原料均质液均能使G’增加,而G’增长斜率基本不变,并未改变凝胶机制;随着温度的升高,优选处方的G’值呈S曲线变化,液态时的G’值极低,当升高至一定温度时,G’迅速增长,显示凝胶发生相转变,当完全转变为半固体时,G’基本不再变化。采用流变仪和试管反转法测定的胶凝温度基本相同。体外释放度结果表明,该凝胶能实现持续释药8h,在纯水中释药行为与pH 6.5、pH 7.4缓冲液（PBS）两种介质存在明显差异,在pH 7.4 PBS中释药更快;不同转速下的释药曲线两两对比,f2值均大于50,表明不同转速的释药不存在显著差异。稳定性试验结果表明,高温、强光、低温冻融均会使有关物质增加,表明该凝胶制剂保存时应避免高温、强光和低温冻融。根据药动学结果可知,温敏凝胶直肠组织的AUC是溶液灌肠的3.47倍,溶液灌胃的2.51倍,表明温敏凝胶与溶液灌肠和溶液灌胃相比,可以增加直肠局部药物浓度,直肠定位给药优势显著。大鼠连续7天给予温敏凝胶后,直肠无明显充血现象和病理学变化,美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶对大鼠直肠黏膜未见明显刺激性。结论明确了美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶最优处方组成及配制工艺,该制剂达到预期的温敏凝胶性能,具有合适的凝胶强度,可以长时间在直肠黏附滞留,直肠定位给药优势显著,且无明显黏膜刺激性,显示出较好应用前景。