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研究背景:肠道代谢能力在新药筛选、研发及口服制剂生物利用度中的作用日益受到重视。药物在肠道可以产生I相和II相代谢作用,其中CYP3A是肠道主要I相代谢酶,在人体肠道中占总CYP酶的70%。肠道上皮细胞同样表达如P-糖蛋白(P-gp)多种转运蛋白,CYP3A和P-gp底物具有广泛交叉,能够产生协同作用,共同形成药物肠道吸收的生物屏障。CYP3A4和P-gp常常能够被同一种物质诱导或者抑制,产生药物间交互作用,药物或者其代谢产物浓度呈数量级式的增加或者减少,从而影响疗效,甚至产生不良反应。奥美拉唑和雷贝拉唑口服生物利用度低且存在个体差异性,肠道代谢作用对二者生物利用度的影响研究报道很少,很有必要进行探讨。目的;评价奥美拉唑和雷贝拉唑肠道首过代谢及探讨部分机制;初步探讨连续服用奥美拉唑和雷贝拉唑对肠道P-gp功能及蛋白表达的影响。方法:经门静脉及十二指肠置管建立肠道-血管通路IVAP大鼠模型。分别经十二指肠(id, 3–9 mg·kg-1)、门静脉(ipv,1.5–6 mg·kg-1)或者外周静脉(iv,1.5–6 mg·kg-1)给予奥美拉唑或者雷贝拉唑,HPLC法测定血药浓度并进行药动学分析,肝脏摄取率(EH)和肠道摄取率(EI)分别由浓度时间曲线下面积(AUC)计算;采取平行对照设计,经十二指肠给予酮康唑(60mg·kg-1)或者维拉帕米(9mg·kg-1),30min后分别经十二指肠(6mg·kg-1)或者外周静脉(3mg·kg-1)给予奥美拉唑或者雷贝拉唑,比较酮康唑或者维拉帕米对两种药物肠道与静脉药动学过程的影响。另外一独立实验,30只大鼠随机分成5组,6只每组,分别为奥美拉唑组、雷贝拉唑组、地塞米松组、维拉帕米组及正常对照组,分别灌胃给予奥美拉唑、雷贝拉唑、地塞米松、维拉帕米,对照组给予等剂量生理盐水,连续7d,d8处死动物,分别取空肠、回肠、结肠制成外翻肠囊,并置于含95%O2和5%CO2混合气体的Krebs-Ringer’S缓冲液中,在囊内(即浆膜侧)注入1mL罗丹明123(5μg·mL),在囊外(即粘膜侧)每隔10min取样500μL,至90min,荧光分光光度计测定罗丹明123浓度。同时取空肠、回肠、结肠组织制备成蜡块,采用免疫组化方法的测定不同肠段P-gp蛋白表达情况并用软件进行平均光密度分析。结果:IVAP模型中,奥美拉唑各给药途径药动学参数AUC、Cmax值随剂量成比例增加。id给予不同剂量奥美拉唑,均在15min以内达到峰浓度,提示奥美拉唑在大鼠肠道内能快速吸收。全肠道内奥美拉唑残留量占给药剂量百分比为0.01～0.05%,提示奥美拉唑在大鼠肠道接近完全吸收。id给予3.0和6.0 mg·kg-1后,其绝对生物利用度分别为20.73±2.49%和22.07±2.92%;EH分别为50.00±4.16%, 60.19±1.27%,EI分别为58.59±1.54%, 44.41±9.13%。雷贝拉唑各给药途径药动学参数AUC、Cmax值随剂量成比例增加。id给予不同剂量雷贝拉唑,均在9min以内达到峰浓度,提示雷贝拉唑在大鼠肠道内能快速吸收。全肠道内雷贝拉唑残留量量占给药剂量百分比为0.15～0.25%,提示雷贝拉唑在大鼠肠道几乎完全吸收。id给予3.0和6.0 mg·kg-1后,其绝对生物利用度分别为15.28±2.05%和27.16±2.47%;EH分别为16.77±2.85%, 27.79±3.43%,EI分别为81.65±2.28%, 62.26±4.69%。id预先给予酮康唑或者维拉帕米后,显著增加id途径下奥美拉唑和雷贝拉唑的AUC和Cmax值,但对奥美拉唑和雷贝拉唑静脉药动学参数无显著性影响。连续给予奥美拉唑后,肠道P-gp分泌罗丹明123的能力显著下降,按受抑制程度分,空场>回肠>结肠;肠道P-gp蛋白表达显著降低,按受抑制程度分,空场<回肠<结肠。连续给予雷贝拉唑后,肠道P-gp功能和蛋白表达水平虽然有所降低,但是与对照组比较,不具有统计学差异性。结论:奥美拉唑和雷贝拉唑均经历显著的肝脏和肠道代谢作用,奥美拉唑肝脏和肠道首过代谢程度相当,但雷贝拉唑肠道首过代谢程度显著高于肝脏。增加药物剂量可以明显增加雷贝拉唑生物利用度,但是奥美拉唑生物利用度增加不明显。肠道CYP3A介导代谢和P-gp介导的转运过程均参与奥美拉唑和雷贝拉唑肠道首过代谢过程,抑制肠道CYP3A和P-gp功能可以显著增加二者口服生物利用度。连续口服奥美啦可以显著抑制大鼠肠道P-gp活性和蛋白表达水平,但连续口服雷贝拉唑对大鼠肠道P-gp活性和蛋白表达水平不产生显著性影响。