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高尿酸血症（hyperuricemia）是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少,致血液中尿酸浓度不正常升高的现象。人体嘌呤代谢过程中,黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）作为嘌呤代谢的关键酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸,因此,抑制XOR可以有效地降低血尿酸水平,达到预防和治疗高尿酸血症的目的。合适的动物模型是开展药物活性研究的基础,建立高尿酸血症动物模型对于研究寻找治疗高尿酸血症药物具有重要意义。本课题组前期以非布索坦为先导化合物,设计合成了系列化合物,经小鼠急性高尿酸血症模型及小鼠长期高尿酸血症模型筛选出降尿酸活性显著的XOR抑制剂——WN1703。在本论文中,我们进一步开展WN1703的药效学评价及急性毒性研究,主要工作如下:1)长期高尿酸血症大鼠模型的造模研究。探索发现750 mg/kg氧嗪酸钾灌胃联合20%酵母膏饲料造模可建立一种持续、稳定的大鼠高尿酸实验动物模型,同时伴随着产生一定程度的心血管病变。2)WN1703在长期高尿酸血症大鼠模型中的药效学评价。以750 mg/kg氧嗪酸钾灌胃联合20%酵母膏饲料造模,WN1703设低（2.5 mg/kg）、中（5 mg/kg）、高（10 mg/kg）三个剂量组,通过正常组、模型组、非布索坦组（5 mg/kg）及WN1703各组大鼠的血清尿酸、肌酐、尿素氮值、血糖、血脂、抗氧化因子、炎症因子水平的比较,及各组织HE染色、免疫组化影像学结果比较对WN1703进行药效学评价。结果表明:1、非布索坦组、WN1703三个剂量组均可显著降低大鼠血尿酸（P<0.001）,其中,WN1703高剂量组可降低血尿酸水平至正常组水平（P>0.05）。2、模型组肌酐及尿素氮有升高趋势,提示可能存在轻微的肾脏病变,非布索坦及WN1703三个剂量给药组则表现出下降趋势,但均无统计学差异（P>0.05）。3、模型组大鼠出现血脂紊乱现象,即甘油三酯（P<0.001）、胆固醇（P<0.01）及低密度脂蛋白胆固醇（P<0.001）升高,经药物干预后,血脂紊乱现象有所缓解,非布索坦可降低甘油三酯及低密度脂蛋白水平（P<0.01）,而WN1703三个剂量组均可降低血清甘油三酯、胆固醇及低密度脂蛋白水平,其中WN1703中（P<0.01）、高（P<0.001）剂量组缓解血脂紊乱现象最为显著。4、WN1703还可提高大鼠抗氧化能力,中剂量组及高剂量组可提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶活性,同时降低丙二醛活性,使其恢复至正常组大鼠水平（P>0.05）,而非布索坦仅能提高血清超氧化物歧化酶活性。5、WN1703三个剂量组及非布索坦组均可明显抑制大鼠血清及肝匀浆中黄嘌呤氧化酶及腺苷脱氨酶活性（P<0.05）。6、模型组大鼠血清单核细胞趋化蛋白-1（P<0.001）、肿瘤坏死因子（P<0.001）及白细胞介素（P<0.01）浓度明显提高。经药物干预,WN1703三个剂量（P<0.01）及非布索坦（P<0.001）可降低血清单核细胞趋化蛋白-1活性,但WN1703各剂量组均无法降低血清肿瘤坏死因子活性（P>0.05）,且仅有高剂量组可降低血清白细胞介素水平（P<0.05）。7、大鼠心、肝及肾组织病理结果显示高尿酸血症会对肝、肾造成一定损伤,非布索坦及WN1703可缓解由高尿酸血症引发的肝、肾损伤,且WN1703改善肝、肾损伤效果呈剂量依赖现象。3)WN1703的急性毒性研究。使用80只SPF级SD大鼠对WN1703进行急性毒性研究,获得其LD50为1493.96 mg/kg,可信限范围1349.13-1654.34 mg/kg,属于低毒化合物。实验中发现雄性毒性反应明显强于雌性,提示可能毒性存在性别差异,毒性作用的主要靶器官为肝及肾,对心脏的影响较小。综上所述,WN1703对氧嗪酸钾联合酵母膏造模的长期高尿酸血症大鼠具有显著的降尿酸效果,并可部分缓解高尿酸血症引发的肝、肾损伤,氧化应激等;WN1703属于低毒性化合物,可后续开展更系统的药学研究。