目的:甲状腺激素(TH)不仅调节机体的生长和发育,而且还调节新陈代谢。甲状腺机能亢进时,过量的甲状腺激素增加能量消耗,脂肪分解大于脂肪合成,导致胆固醇水平下降和体重减轻;甲状腺功能减退时,机体脂肪合成大于脂肪分解,导致胆固醇水平升高和体重增加。甲状腺激素主要是通过与其核受体结合,调控其下游靶基因的转录。但甲状腺激素核受体调控脂肪代谢的机制尚不清楚。因此本课题组构建了甲状腺激素核受体α1条件性突变小鼠模型,旨在探讨甲状腺激素核受体α1对小鼠脂肪代谢影响的作用机制。方法:选取aP2-Cre/TRα1E403X脂肪特异性突变小鼠,实验时点为8周龄。实验指标:检测体温、体重;腹股沟区、大网膜、肾周、睾丸/子宫旁、背部白色脂肪;棕色脂肪称重;齿轮转棒实验;脂肪组织HE染色。结果:1.aP2-Cre/TRα1E403X脂肪特异性突变纯和小鼠TRα1在脂肪组织中敲除了70%-80%,在大脑皮层和下丘脑中敲除了60%-70%,在肝脏和肌肉组织中敲除了10%-20%。2.体温和生长发育:8周雄性小鼠纯合致死率为54.55%,雌性小鼠纯合致死率为53.85%。纯合突变小鼠体温、身长、体重均低于杂合突变小鼠,杂合突变小鼠低于对照小鼠。3.脂肪:纯合突变小鼠白色脂肪(包括腹股沟区脂肪、大网膜脂肪、肾周脂肪、睾丸/子宫旁脂肪、背部白色脂肪)明显低于杂合突变小鼠,杂合突变小鼠低于对照小鼠。纯合突变小鼠棕色脂肪明显低于杂合突变小鼠,杂合突变小鼠棕色脂肪明显低于对照小鼠。4.齿轮转棒实验结果:纯合突变小鼠的齿轮实验运动圈数明显低于杂合突变小鼠,杂合突变小鼠运动圈数明显低于对照小鼠。纯合突变小鼠的转棒实验转棒停留时间明显低于杂合突变小鼠,杂合突变小鼠转棒停留时间低于对照小鼠。5.形态学实验结果:HE染色显示纯合突变小鼠腹股沟区脂肪出现了米色结构。杂合突变小鼠腹股沟区脂肪仍是大脂滴结构,但其脂滴小于对照小鼠。三组小鼠的棕色脂肪形态学并未见差异。结论:TRα1的脂肪特异性突变小鼠(aP2-Cre/TRα1E403X)出现了生长发育迟缓,体温低,运动能力减弱,纯合突变小鼠高致死率表型,考虑与aP2在脑组织中广泛表达,导致脑组织TRα1突变有关,提示aP2-Cre鼠不是研究TRα1对脂肪代谢影响的理想工具鼠。