目的:探讨Exendin-4对高脂喂养诱导的胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性改善的机制以及对脂肪细胞因子的影响。方法:健康雄性SD大鼠随机分为正常饮食组(NC组)、高脂饮食组(HF组)和高脂饮食+Exendin-4组(2μg/kg, HE组)。HE组给予Exendin-4腹腔注射6周后,以静脉胰岛素耐量实验(IVITT)评价了各组大鼠胰岛素敏感性变化,并观察了各组大鼠在胰岛素刺激后,肌肉和脂肪组织胰岛素信号传导以及脂肪细胞因子表达的变化。结果:1) HF组大鼠血浆胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)明显升高。胰岛素敏感性指数明显降低。高脂诱导IR大鼠经Exendin-4处理后,空腹血浆游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)明显降低(均P<0.01);IR明显改善。2)在胰岛素的刺激下,各组大鼠肌肉和脂肪组织PI3K、InsR、IRS-1、GLUT4基因mRNA表达无明显差异,但HF组大鼠肌肉和脂肪组织中IRS-1酪氨酸磷酸化水平明显降低(P<0.05),大鼠经Exenatide处理后,肌肉和脂肪组织中IRS-1酪氨酸磷酸化水平与NC组无明显差异。3)三组大鼠肌肉和脂肪组织中Visfatin基因mRNA表达没有明显差别,HF组和HE组血浆Visfatin水平与NC组比较明显降低(P﹤0.05);脂肪组织脂朕素mRNA表达HE组最高,HF组最低;而且HE组血浆脂联素水平比NC组明显升高(P<0.01)。结论:长期Exendin-4处理明显下调了大鼠血浆的FFA水平,改善了大鼠IR。Exendin-4的胰岛素增敏机制可能是通过IRS-1酪氨酸磷酸化和脂肪细胞因子的共同作用而实现。