女性乳腺癌（breast cancer,BC）发病率逐年上升,严重影响妇女身体健康甚至危及生命,高转移是乳腺癌患者死亡的主要因素。近半个世纪以来,虽然在针对乳腺癌综合治疗手段上取得了很大成功,但是每年仍然有多于30%的乳腺癌患者死于高复发以及高转移。乳腺癌复发和转移的过程极其复杂,涉及到多种参与乳腺癌发病和转移相关的原因,也是患者预后不良的主要因素。尽管乳腺癌的临床治疗取得了很大的突破,但患者预后疗效仍有限。因此,迫切需要探索预防乳腺癌复发和转移的新机制和治疗靶点。Notch信号通路的异常激活被认为是乳腺癌转移的重要因素,其依赖于免疫球蛋白kappa J区转录因子重组信号结合蛋白（RBPJ/RBP-Jκ/CSL）。当Notch信号被DLL4、Jagged1等Notch配体激活时,Notch胞内区域（NICD）被释放并易位到细胞核内,在核内NICD与RBPJ相互作用,并招募关键因子如转录共激活因子MAML,形成NICD-RBPJ-MAML三元复合体;该复合物具有反式激活多种癌基因的能力,如激活HES家族b HLH转录因子1（HES1）和含有YRPW motif的HES相关家族b HLH转录因子（HEY2）。由于Notch通路在乳腺癌预防以及治疗中扮演重要角色,因此探索与Notch信号通路活性相关的新靶点对乳腺癌治疗具有重要意义。BEN结构域（BANP、E5R和NAC1）是一个保守结构域,在基因转录过程中介导蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA的相互作用。如BEND3中的BEN结构域与TPR结构域的相互作用可以刺激PICH（PLK1-interaction checkpoint helicase）的活性,这是维持基因组稳定性所必需的。BNED5是BEN结构域家族成员之一,通过BEND5-DNA结合抑制靶基因转录。在结直肠癌中,BEND5高甲基化抑制BEND5蛋白表达,促进细胞生长。然而,BEND5是否调控Notch信号通路及乳腺癌的生长和转移尚不清楚。本课题通过生物信息学方法,确定了6个与乳腺癌转移相关的驱动基因,分别为BEND5、HSD11B1、NEDD9、SAA2、SH2D2A和TNFSF4,其中BEND5是6个驱动基因中权重最显著的基因;针对生物信息学分析得出的结果,我们继续采用生物信息学方法、细胞水平实验和动物水平实验进行验证,得到以下结果:（1）预后分析显示BEND5低表达与乳腺癌患者的晚期和更短的总生存期有关;（2）通过在MDA-MB-231和ZR75-1细胞中实验得出,BEND5在体外能抑制乳腺癌的增殖、迁移和侵袭;（3）在机制上,通过MDA-MB-231和ZR75-1细胞的内源性IP实验得出,BEND5通过与转录因子RBPJ相互作用从而抑制Notch信号转导;BEND5的BEN结构域与RBPJ的N-末端结构域（NTD）相互作用,从而阻止转录共激活因子（MAML）与RBPJ形成转录激活复合物,进而抑制Notch信号通路的活性;（4）通过小鼠皮下成瘤和尾静脉注射动物水平的实验再次验证了BEND5在体内能抑制乳腺癌的生长和转移。综上所述,我们在体外和体内鉴定出BEND5为与肿瘤生长和转移相关的重要乳腺癌抑制基因,我们的研究为Notch信号的调控机制提供了新的见解,并提示BEND5可能成为乳腺癌治疗的一个有希望的靶点。