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肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)作为中国最高发的恶性肿瘤之一,排名位于肿瘤相关死亡率的第三位。鉴于其隐匿的起病、迅猛的进展、高恶性程度、侵袭性(尤其肝内转移)、术后高复发率、总体预后不佳等特征,使其对人类产生了不可估量的威胁。所以,探寻肝癌发生以及其早期转移相关的机制将极大提高肝癌早期诊断率并明显改善肝癌病人的预后。当前肝癌发病及进展的探讨涵盖遗传学,表观遗传学与相关的信号通路调控。肝癌的发病和进展和癌基因表达异常及抑癌基因活性功能丧失高度关联,此外其发生及转移等涉及细胞功能紊乱,病毒介导的免疫微环境异常,基质损坏、血管生成等多个过程。所以,发掘明确而高效的和肝癌发生或转移方面的关键蛋白标志,从而预测肿瘤的生物学动态是肝癌治疗过程中的关键。借助于基因敲除技术以及模式动物模型等手段,科研人员已在逐步阐释肝癌发生发展的潜在作用方式,但依然存在许多与肝癌侵袭与转移有关的分子尚待深入探讨。CD97是表皮生长因子七次跨膜受体(The epidermal growth factor-seven transmembrane,EGF-TM7)家族的成员,属于B类G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCR)。以往的研究表明,CD97可以参与肿瘤的分化、迁移、侵袭和转移过程。然而,目前尚无关于CD97在HCC中具体作用的相关研究。在本研究中,我们发现在肝癌中CD97的表达上调与肿瘤转移呈正相关,该蛋白在其配体CD55的刺激激活下促进肝癌的侵袭以及转移。功能研究显示,CD97可以促进肝癌细胞的迁移和体外侵袭。在体内小鼠模型中,过表达CD97的肝癌细胞可促进肿瘤的肺转移。在本研究中,我们揭示了 CD97对肝癌转移的促进作用。利用同源建模和免疫共沉淀(co-IP)法对CD97/β-arrestin1的潜在结合位点与相互作用方式进行了预测和验证。机制研究发现CD97促肝癌转移的作用依赖CD97与GRK6二者之间的协同调控。GRK6启动子区超甲基化引起的GRK6表达下调导致激活态CD97的磷酸化受阻,进而使得受体磷酸化依赖的胞内β-arrestin1募集障碍,CD97的表达因其内化降解过程被阻止而升高。高表达的CD97通过GRK6-MMP2/9-EMT轴促进了 HCC转移。综上所述,本文对于CD97在肝细胞肝癌中的发病与进展,尤其是肿瘤侵袭与转移相关功能进行了鉴定,并基于经典GPCR转运信号通路深入探讨了 CD97促肝癌转移的机制。是对肝癌转移相关表型的信号通路网络的新理解,为肝癌的诊断与治疗提供了潜在的生物靶标。