【摘 要】
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为服药便利和降低药物副作用,药物缓释一直是药物制剂的研究热点。大分子可以通过共价键、氢键、静电及链缠结与药物分子相互作用实现包埋和负载,是药物载体的首选。相对于天
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为服药便利和降低药物副作用,药物缓释一直是药物制剂的研究热点。大分子可以通过共价键、氢键、静电及链缠结与药物分子相互作用实现包埋和负载,是药物载体的首选。相对于天然高分子和现有的简单聚合物,共聚物由于组成和链段结构的可设计性,便于针对药物分子结构引入特定官能团并调控聚合物的链构象以实现药物负载量和缓释行为的优化。可逆加成-断裂链转移自由基(RAFT)活性聚合具有广泛的单体适用性且反应条件温和,尤其适合于制备多组分嵌段共聚物。本文采用细乳液RAFT聚合研究了四种单体的均聚动力学并探究了单体、链转移剂和引发剂配比对共聚产物活性及链组成的影响,进而制备出具有精确链段组成的多嵌段共聚物(Multi-BCPs),最后探讨了Multi-BCPs对荧光素钠(FS)的负载及缓释行为。为确定合适的聚合时间,分别选取亲水性单体4-乙烯基吡啶(4VP)、丙烯酸羟乙酯(2HA)和疏水性单体苯乙烯(St)、丙烯酸叔丁酯(t BA)为研究对象,探究了2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸(DDMAT)对四种单体的调控能力。结果表明4VP、St和2HA在8 h时,t BA在6 h时就可以得到稳定数均分子量(Mn)和窄分子量分布(PDI)的聚合物。通过改变单体序列合成了一系列四嵌段共聚物(4-BCPs),并通过调整单体、DDMAT和偶氮二异丁腈(AIBN)的比值,研究了比值变化对聚合活性和链段长度的影响。结果表明四种单体的加入顺序不会对聚合过程产生影响;提高DDMAT与AIBN的比值能够显著降低共聚物的PDI;增大单体与DDMAT的配比可以在增加链段长度的同时使聚合物链更加规整。在4-BCPs聚合条件基础上,合成了二十嵌段共聚物(20-BCPs)和十二嵌段共聚物(12-BCPs)。结果表明所合成的12-BCPs具有精确的链段结构,链内单体组成比近乎1:1:1:1。通过动态光散射(DLS)分析了共聚物的单分散尺寸。结果表明嵌段共聚物的自组装尺寸受链段序列结构的影响,共聚物末端嵌段越亲水其自组装尺寸越大。以结构明确的12-BCPs为载体,研究了其序列结构对FS初始负载量及缓释行为的影响。结果表明五组12-BCPs均表现出较大的初始负载量(49.6-74.6mg/g)及较长的缓释时间(18-30 day)。其中序列结构为P(2HA-St-4VP-t BA)的共聚物具有最大自组装体积(13.40μm)、最大载药量(74.6 mg/g)、最稳定的释放状态和最长缓释时间(30 day)。序列结构差异所导致的链缠结作用强弱会影响载体的负载量和缓释行为。载体的自组装尺寸越大,负载量越多,当链端带有可与FS形成氢键的官能团时,会延长共聚物的缓释时间。持续释放的驱动力是缓释溶液和共聚物之间的浓度差。
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