EZH2对肾小管上皮细胞抗凋亡作用及其机制

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研究背景表观遗传修饰在生理和病理条件下都发挥着不可忽视的作用,可以通过影响一些与细胞周期调控、能量代谢及细胞增殖等相关的基因的表达来调控细胞的生长增殖等过程。表观遗传修饰主要有三种形式:DNA甲基化、基因组印记和组蛋白修饰,在组蛋白修饰之中,目前研究的比较多的是组蛋白甲基化修饰和乙酰化修饰[1]。EZH2是PRC2复合物的核心催化亚基,PRC2复合物核心成分主要包括EZH2,EED,SUZ12和RbAp48,其中EZH2是PRC2复合物的催化亚基,主要促进H3K27三甲基化,从而抑制相应基因的转录。EZH2过表达在许多类型的肿瘤中均有发现,如肺癌、结直肠癌和前列腺癌等[21。EZH2可通过其组蛋白甲基化催化活性抑制某些关键的抑肿瘤基因的表达,从而导致肿瘤的不良预后[3-5]。基于这些研究,EZH2被认为是一种可靠的肿瘤标志物,可通过其表达水平对肿瘤恶性程度及预后进行判断[6,7]。除了在肿瘤的进展中发挥了重要作用外,EZH2还被发现在一些非肿瘤性疾病中也扮演了重要角色,如牙髓炎[8]和前列腺炎[9]等。尽管在肾脏疾病中关于EZH2的研究并不多,但是对EZH2在肾脏疾病中发挥的作用的评价却是有争议的。据此,我们提出了这样一个问题:EZH2在肾脏细胞中究竟扮演着怎样的角色呢?实验目的探讨EZH2表达的抑制对NRK-52E细胞的影响及其机制。实验方法分别使用不同浓度(10μM,20μM,40μM)EZH2抑制剂DZNep刺激NRK-52E细胞24小时,或者使用20μM浓度的DZNep刺激细胞不同的时间(12小时,24小时,36小时,48小时),收集细胞。后续分别使用流式细胞术检测细胞的凋亡水平;免疫印迹方法检测细胞中EZH2,Deptor,Bcl-2,HuR,Akt,p~Akt(S473),S6K,p~S6K等指标的蛋白表达水平;染色质免疫共沉淀方法检测EZH2在Deptor启动子区域的富集程度,来探讨EZH2表达水平的降低对NRK-52E细胞生存状态的影响。所有数据均代表3次以上重复试验的结果,统计结果用均数±标准差表示,以对照组为基准,进行单样本t检验;两组之间的比较采用两独立样本t检验,两组以上之间的比较,根据方差齐性检验的结果,采取不同的比较方法。所有统计分析由SPSS20.0统计软件完成,p<0.05为差异具有统计学意义。结果使用EZH2的抑制剂DZNep降低EZH2的表达水平,可引起NRK-52E细胞发生凋亡,且伴随着Deptor启动子区域的H3K27Me3甲基化水平下降,Deptor转录水平升高,mTORC1和mTORC2的活性抑制,以及HuR表达水平降低,且沉默Deptor表达后可部分逆转此种变化。.结论EZH2的表达被抑制后,可降低Deptor启动子区域的H3K27Me3甲基化水平,使Deptor转录水平升高,从而抑制mTORC1和mTORC2的活性,引起HuR表达水平降低,最终诱导细胞凋亡的发生。
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