枸橼酸西地那非口崩片是美国辉瑞公司研发的治疗男性勃起功能障碍的药物,与传统的片剂剂型相比,口崩片剂型具有服用方便、起效快和生物利用度高等优点。本课题以辉瑞公司研发的枸橼酸西地那非口崩片Viagra?为参比制剂,依据《英国药典》2020版中枸橼酸西地那非口崩片标准,对规格50 mg的口崩片进行制备研究。首先进行处方前研究,经检测枸橼酸西地那非原料粒径D90为88.20μm,粉碎过100目筛后D90降至27.47μm。原辅料相容性试验结果表明,高温、光照及高湿条件下杂质B含量略有增长,总杂含量低于0.5%,但是整体在可控范围内。采用崩解仪改良法作为适宜的体外崩解时间测定方法。对参比制剂进行全分析,主要结果为崩解时间26～33 s,水分1.38%,在0.01 mol/L盐酸和p H4.5介质中5 min累积溶出度达97%以上,在纯化水和p H6.8介质中溶出度较低,15 min基本达到平衡状态,累积溶出度分别为82%和56%。采用粉末直压工艺进行枸橼酸西地那非口崩片的制备研究,优选处方为:主药枸橼酸西地那非14.05%、Ludiflash直压预混辅料72.55%、微晶纤维素5.0%、交联羧甲基纤维素钠5.0%、胶态二氧化硅0.6%、硬脂酸镁1.0%、三氯蔗糖1.0%、柠檬香精0.3%和靛蓝胭脂红0.5%。优选工艺:枸橼酸西地那非和Ludiflash直压预混辅料、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、靛蓝胭脂红、三氯蔗糖和柠檬香精,混合10 min,再加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅继续混合5 min,进行压片。连续制备三批1000片口崩片质量检测的结果为:崩解时间在25～30 s范围,口感无砂砾无苦味,在四种介质中与参比制剂溶出行为一致,主要检测结果达到原研标准,含量均匀度在4.35～5.37范围内。粉末直压工艺对辅料流动性和可压性要求较高,含量均一性不易控制,压片过程中容易粘冲,因此在后面的研究中探索了湿法制粒压片工艺。采用湿法制粒压片工艺对枸橼酸西地那非口崩片进行制备研究,优选处方为:内加:主药枸橼酸西地那非14.05%、甘露醇64.05%、交联聚维酮3.0%、三氯蔗糖1.0%,粘合剂聚维酮1.0%;外加:微晶纤维素10.0%、交联羧甲基纤维素钠5.0%、胶态二氧化硅0.3%、柠檬香精0.3%、硬脂酸镁0.8%和靛蓝胭脂红0.5%。优选工艺:预混时间5 min、沸腾干燥45℃干燥20 min,18目过筛制粒,16目整粒,总混时间7 min。连续制备三批1000片口崩片,经检测崩解时间为28～33 s,含量均匀度在2.51～3.12范围内。与粉末直压工艺相比,湿法造粒压片工艺制备的口崩片含量均一性较好,崩解时间与掩味效果也能满足标准要求,并且对辅料的流动性要求低,更适合工业化生产。进行口崩片的质量研究和生产规模放大试验,对含量和溶出度的分析方法进行了方法学验证,西地那非含量检测浓度的线性范围11.98～27.95μg/m L内,线性关系良好（R~2=0.9998）,回收率和精密度等符合要求。调整工艺参数预混7 min、制粒时间4 min、总混10 min,进行工业生产规模10000片的连续三批放大试验,按照内控标准进行分析,检测结果为崩解时间28～34 s,水分值分别为1.10%、1.32%、1.45%,含量均匀度为分别为3.05、3.12、3.26,含量分别为99.58%、100.13%、99.91%,有关物质和溶出度等符合规定,质检结果与参比口崩片基本相同,符合药典标准。对放大批口崩片进行初步稳定性研究,影响因素试验结果表明高温、光照和高湿条件下杂质B含量分别增长0.057%、0.028%、0.040%,高湿条件下吸湿增重4.5%;加速6个月杂质B含量增长0.027%;长期6个月试验后杂质B增长0.014%;试验过程中杂质含量虽有增加,但均满足标准要求,其他考察项目质量均无明显变化,表明自制片剂稳定性良好。本课题采用粉末直压和湿法制粒压片工艺进行了枸橼酸西地那非口崩片的制备研究,结果表明湿法制粒压片工艺对辅料流动性要求低,含量均匀度易控制,该处方工艺稳定,适宜工业化生产,为口崩片的进一步开发积累了实践经验。