胆红素听觉中枢神经毒性机制的研究

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本文从以下两个部分来展开论述:   第一部分胆红素促进SD大鼠VCN神经元中去极化性GABA/甘氨酸能突触传递   新生儿胆红素脑病引起的听觉功能损伤临床十分常见,机制不明。既往研究证实,兴奋毒性是胆红素引起的中枢神经系统损伤的关键环节,以往对胆红素兴奋毒性机制的研究很多且主要集中于谷氨酸能突触传递,然而,由于研究结果之间存在矛盾和分歧,关于谷氨酸相关的兴奋毒性在胆红素神经毒性机制中的作用尚无定论。探索其他可能参与胆红素兴奋毒性的神经通路有望为胆红素脑病的防治提供新的方向和线索。既往研究证实胆红素能促进LSO神经元中GABA/甘氨酸能突触传递,GABA及甘氨酸受体反应在中枢神经元中普遍存在发育依赖性,从发育早期的兴奋性转变为成熟期的抑制性。因此,胆红素有可能通过促进GABA/甘氨酸能突触传递引起神经元发育早期的兴奋毒性。VCN是听觉信息处理的起始部位,对胆红素高度敏感。研究胆红素对VCN神经元兴奋毒性机制对揭示胆红素引起的听觉损伤具有重要作用。   目的:探索胆红素对新生SD大鼠VCN神经元GABA/甘氨酸能突触传递的促进作用及其机制,并探索此时GABA/甘氨酸受体的反应以研究胆红素的促进效应与其兴奋毒性之间的关联性。   材料和方法:从新生SD大鼠(P12-14)VCN核团中急性单离出神经元,在全细胞电压/电流钳模式及穿孔膜片钳下进行记录。   结果:3μM胆红素能显著增加VCN神经元中GABA/甘氨酸受体介导的mPSC(204±38%)及sPSC(164.1±13.7%)频率,药物效应具有时间及浓度依赖性;PKA激动剂能增加mPSC频率(313±23%),联合灌流胆红素不能进一步增加mPSC频率(289±47%);PKA抑制剂能增加mPSC频率(208±31%),联合灌流胆红素可进一步增加mPSC频率(360±77%);PKC激动剂不影响mPSC频率(113±20%),联合灌流胆红素可增加mPSC频率(216±5%);PKC抑制剂能增加mPSC频率(530±136%),联合灌流胆红素可进一步增加mPSC频率(1294±147%);在无钙外液中,胆红素仍能增加mPSC频率,相对于对照组为290.8±27.6%,而在含钙离子螯合剂的溶液中,mPSC频率在胆红素及PKA激动剂作用期间分别为90.5±9.7%及110.5±13%。20例神经元GABA平衡电位与静息电位的对比观察显示12例神经元GABA反应为去极化性,占60%。   结论:胆红素能通过激活突触前PKA信号传导通路调节细胞内钙池钙的释放,并最终促进部分VCN神经元去极化性GABA/甘氨酸能突触传递。提示胆红素对去极化性GABA/甘氨酸能突触传递的促进作用很可能参与胆红素的神经毒性机制。   第二部分胆红素通过促进SD大鼠上外橄榄核神经元谷氨酸能突触传递提高神经元兴奋性   兴奋毒性是胆红素诱发的神经毒性的主要原因,LSO神经元同时接受谷氨酸能及GABA/甘氨酸能突触传递,既往研究证实,胆红素可促进听力形成后SD大鼠LSO神经元GABA/甘氨酸能突触传递,而此时LSO神经元GABA/甘氨酸受体的生理效应已从兴奋性转变为抑制性,因此,对于听力形成后的SD大鼠,胆红素对GABA/甘氨酸能突触传递的促进作用与其兴奋毒性可能并无直接关联。既往研究提示谷氨酸NMDA受体亚型调节的兴奋毒性可能是胆红素诱发的神经毒性的主要原因,然而,迄今为止并无直接证据证实谷氨酸能突触传递参与胆红素引起的神经元超兴奋及兴奋毒性。因此,探索胆红素对LSO神经元谷氨酸能突触传递的作用对于明确胆红素兴奋毒性机制具有重要意义。   目的:观察胆红素对LSO神经元兴奋性突触传递及自发性动作电位的影响,从而明确谷氨酸能突触传递在胆红素兴奋毒性中的作用。   方法:从新生SD大鼠(P11-14)LSO核团中急性单离出神经元,在穿孔膜片钳电压/电流钳模式下进行记录。   结果:在电压钳记录模式下,3μM胆红素显著增加谷氨酸NMDA/AMPA受体亚型共同介导的mEPSC(1012±411%)及sEPSC(916±349%)频率,但不影响其幅度,胆红素不影响谷氨酸激活的突触后电流(Iglu)的幅度(95±15%),在电流钳记录模式下,3μM胆红素能诱发神经元发放大量的动作电位,并且,诱发的动作电位能被NMDA受体阻滞剂部分阻滞,而被联合应用AMPA受体阻滞剂完全阻滞。   结论:胆红素可通过促进突触前谷氨酸递质的释放加强自发性兴奋性突触活性,从而激活突触后NMDA及AMPA受体,诱发神经元动作电位。该结果为谷氨酸能突触传递在胆红素兴奋毒性中的作用提供了直接的电生理证据。
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