1背景和目的贲门腺癌(Gastric Cardia Adenocarcinoma,GCA)是又一具有中国特色的恶性肿瘤。中国是其发病率较高的国家之一,局部可达190/10万,且其地域分布与食管胃癌的高低发区基本一致,但其流行趋势与其明显相反,伴随食管胃癌总体发病率的下降,GCA却呈上升趋势。同时,早期GCA缺乏特异的症状和体征,临床上亦无简便灵敏的筛查指标,导致GCA的早期诊断和治疗较难,根治率低,且贲门部的淋巴引流丰富,GCA转移和复发率高、预后较差。此外,GCA特殊的发病部位导致其定义至今难以界定。同时,中国与西方国家的GCA在发病特征、发病机制等诸多方面都存在着明显差异,西方国家真正意义上的GCA较为少见,多为食管远端腺癌,且其发病多与胃食管返流疾病相关,而中国GCA绝大部分发生在解剖学上的贲门部位,对其发病机制尚不清楚。以上因素使GCA在国际上没有统一的分期分级标准,对其诊疗也多依据食管腺癌或远端胃腺癌进行,这导致GCA诊疗的随意性,缺乏科学依据,更影响治疗效果的评价,也就难以促使诊疗水平的提高。因此,收集大样本量的病例资料对GCA几十年临床病理特征及生存情况变化的趋势进行分析研究,加深对GCA的科学认识,为其深入研究提供基础信息具有重要意义。本研究依托作者所在实验室建立的中国大样本量贲门癌资料库这一优势资源,分析中国GCA在不同时间段的临床病理特征变化趋势及其对生存期的影响就是为了实现这一目的。2对象和方法2.1研究对象筛选河南省食管癌重点开放实验室贲门癌资料库中确诊时间在1974-2013年间明确病理诊断为贲门腺癌的41960例病例作为研究对象。其中男性32702例,女性9258例,男女比例为3.52:1。平均确诊年龄60±9岁。2.2资料收集及生存随访纳入分析的所有病例均经过专门培训的调查人员通过现场流调获取基本信息,然后到经治医院查找补充临床病理信息,并通过电话随访、入户调查等方式进行生存随访,末次随访时间为2014年12月31日,获取有明确生存状况的病例18943例,其中死亡病例8935例。2.3统计方法将所有病例按照不同确诊时间分成1974-1993年、1994-2003年和2004-2013年三组,采用频率描述和χ2检验分析不同时间组不同人群GCA临床病理特征的变化趋势,再将有生存状况的病例按照确诊时间分成前20年组(1974-1993年)和后20年组(1994-2013年),采用Kaplan-Meier法和单变量对数秩检验进行单因素生存分析,比较不同时间段不同特征GCA患者的生存状况,采用COX模型进行多因素生存分析。数据分析均采用SPSS21.0软件,检验水准为α=0.05。3结果3.1 41960例GCA病例临床病理特征分布GCA病例中男性患者居多;发病年龄主要集中在50-69岁;食管癌高发区GCA发病率较高;肿瘤绝大部分发生在贲门部,大体类型以溃疡型为主,淋巴结转移阳性率为64.9%。3.2不同时间组不同人群GCA病例临床病理特征变化3.2.1三个时间组GCA病例临床病理特征变化男性、年龄在60岁以上、贲门胃体底部肿瘤、肿瘤长径<6cm、大体类型为早期型和溃疡型、低分化、浸润程度在粘膜下层以内、淋巴结转移阳性病例所占比例随时间变化呈上升趋势(P<0.001);食管癌高发区、贲门部肿瘤、肿瘤长径≥6cm、大体类型为弥漫浸润型、中分化、侵及肌层、发生远处转移病例所占比例随时间变化呈下降趋势(P<0.005)。3.2.2不同性别不同年龄GCA病例各时间组临床病理特征变化男女GCA年龄在60岁以上、食管癌低发区病例随时间变化呈上升趋势。60岁以下病例中男性、食管癌低发区GCA发病呈上升趋势(P<0.001),而60岁以上病例男女、高低发区发病情况随时间变化无明显差异。不同性别不同年龄GCA病例贲门胃体底部肿瘤、肿瘤长径<6cm、大体类型溃疡型、低分化、浸润程度侵及全层病例所占比例均呈上升趋势,而贲门部肿瘤、肿瘤长径≥6cm、大体类型为弥漫浸润型、中分化、浸润程度侵及肌层病例所占比例均呈下降趋势(P<0.001)。此外,两年龄组男性淋巴结转移阳性病例均呈上升趋势(P<0.001),男性、年龄60岁以下病例发生远处转移病例所占比例均呈下降趋势(P<0.05)。3.2.3食管癌高低发区GCA病例各时间组临床病理特征变化食管癌高低发区小于60岁、贲门胃体底部肿瘤、肿瘤长径<6cm、早期型和溃疡型、低分化、浸润程度为粘膜下层以内及全层未达周围组织病例所占比例均呈上升趋势(P<0.001),而贲门部肿瘤、肿瘤长径≥6cm、弥漫浸润型肿瘤、中分化、浸润肌层、发生远处转移病例均呈下降趋势(P<0.001)。此外,食管癌低发区淋巴结转移阳性构成比随时间变化呈逐渐上升趋势(P=0.035)。3.3不同时间组不同人群GCA患者生存情况变化3.3.1两时间组GCA患者生存情况变化40年间GCA患者中位生存期为53个月。随确诊时间变化,GCA患者的生存情况呈明显好转趋势(P<0.001),后20年的中位生存期较前20年的中位生存期提高了近1倍。3.3.2两时间组不同性别不同年龄GCA患者生存情况变化女性、60岁以下GCA患者的生存情况较好。前20年不同性别、不同年龄患者的生存率均无差异,而后20年的生存率均明显提高(P<0.001),且女性、60岁以下患者生存率改善更加明显。3.3.3两时间组不同病理特征GCA患者生存情况变化肿瘤长径<6cm GCA患者生存期比肿瘤长径≥6cm患者好,且随着确诊时间的变化,两组不同肿瘤长径患者的生存率均呈上升趋势(P<0.001),但肿瘤长径≥6cm患者中位生存期改善显著。肿瘤大体类型为早期型患者的生存预后最好,其次是结节蕈伞型、溃疡型,弥漫浸润型患者中位生存期最短。结节蕈伞型和弥漫浸润型患者生存期随时间变化逐渐改善,且结节蕈伞型改善最为显著(P<0.001)。溃疡型患者前后两个20年生存期变化情况无明显统计学差异。分化程度越低,患者的生存期越短,中分化和低分化患者后20年的生存期较前20年均有所改善(P<0.001)。随肿瘤浸润程度的加深,生存期逐渐降低,浸润肌层患者随确诊时间变化生存率有显著改善(P<0.001),而浸润全层及以上患者生存率变化无明显统计学差异。未发生淋巴结转移患者预后明显较好(P<0.001),但其生存期随时间无明显变化,而淋巴结阳性患者生存期随时间变化有所提高。3.4 40年间GCA患者生存因素分析多变量Cox回归模型分析提示淋巴结转移阳性、年龄≥60岁、肿瘤长径≥6cm、浸润程度和大体类型是40年间影响患者生存的危险因素(P<0.005),其中,不同的浸润程度和大体类型对患者生存率的影响不同。4结论1)40年间中国GCA发病以男性为主,呈逐渐上升趋势,60岁以下发病患者男性所占比例逐渐上升,而GCA的中位发病年龄段推迟至60-69岁,GCA发病的地域分布仍与食管癌一致,但低发区发病人数所占比例逐渐上升。肿瘤部位主要集中在贲门部,但贲门胃体底部肿瘤的发病率逐渐增加。2)40年间中国GCA患者肿瘤大小逐渐缩小,远处转移逐渐减少,早期型肿瘤及早期浸润程度所占比例明显增加,但分化程度趋向低分化,浸润程度趋于浸润全层,淋巴结转移率逐渐提高。3)40年间中国GCA患者生存期明显延长,女性、年龄在60岁以下、肿瘤长径在6cm以下、大体类型为结节蕈伞型、中分化和低分化、浸润程度达肌层患者生存期改善较显著。淋巴结转移、年龄、肿瘤长径、不同浸润程度和大体类型是影响中国GCA患者生存期的相关因素。