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蛋白质作为执行生物体内重要功能的载体,其传统的研究思想是“序列-结构-功能”范式。前人研究结果表明真核生物体内有大约有27％~41%的蛋白质缺少稳定的三级结构,但是它们在生物体内作用是不可或缺的。这类蛋白质被称为天然无规蛋白质( Intrinsically disordered protein,简写为IDPs)。IDPs在生理条件下缺乏稳定的三维结构,是多种动态结构的集合,但是它们在细胞生物学中和分子生物学中仍然发挥着重要的生物学功能。由于缺乏稳定的三级结构以及生物体内重要的生物学功能,使得天然无规蛋白质已经成为当今结构生物学和蛋白质组学的重要研究内容。 通常情况下,天然无规蛋白质通过与其它生物大分子结合形成特定空间结构,该过程中这些蛋白经历了从无序到有序的转变,从而发挥其重要功能。然而目前的分子力场主要针对普通结构化的蛋白质,现有的这些力场并不适用于天然无规蛋白质。因此,本论文在Amber ff99SBildn力场的基础上开发了一种新的力场ff99IDPs。该力场是通过在ff99SBildn力场的基础上对天然无规蛋白质中含量较高的8个氨基酸残基增加了CMAP能量项,这8个残基分别为丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、谷氨酸、赖氨酸和脯氨酸。通过拟合并优化这8个残基的CMAP能量项的参数,使得通过分子动力学模拟获得的8个残基的?/?二面角分布图和数据库中统计出来处于无规区域的这8个残基?/?二面角分布图之间的RMSp(Root mean square deviation of population)小于0.15%。接下来为了验证ff99IDPs对天然无规蛋白质的适用性,我们对天然无规的p53蛋白质和MeV NTAIL蛋白质分别进行了ff99SBildn力场和ff99IDPs力场的比较分子动力学模拟并计算了它们的次级化学位移( secondary chemical shifts),发现ff99IDPs力场下的次级化学位移和核磁共振测定化学位移有更好的相似性。然后通过计算 p53蛋白质的残留偶极耦合(Residue Dipolar Couplings,RDCs)常数,发现ff99IDPs力场下的耦合常数和实验测得的耦合常数为0.761,远远大于ff99SBildn力场的0.177。最后对常温的隐式水模型的分子动力学模拟发现, ff99IDPs力场同样适用于天然无规蛋白质的隐式水模型的分子动力学模拟。这些证据都表明,ff99IDPs力场对天然无规蛋白质的模拟效果要好于ff99SBildn力场。 除了在ff99SBildn力场条件下加入CMAP能量项,我们还对丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸这12个氨基酸的电荷重新优化,使其适用于无规蛋白质,因为目前广泛使用的力场,其电荷在拟合的时候使用的结构是处于α螺旋、β折叠这些有规则的区域,因此拟合出来的电荷仅仅适用于普通有规蛋白质。拟合电荷使用的是Amber软件中RESP模块。