背景：生殖细胞是生物繁衍的关键,是亲本向子代传递遗传信息的载体,其基因组的稳定性和完整性是忠实传递遗传信息的必要条件,对于人类生殖健康和子代发育至关重要。在人类生殖细胞形成过程中(包括生殖干细胞的有丝分裂和生殖细胞的减数分裂),基因组会产生点突变、微卫星片段变异、拷贝数变异(copy number variation, CNV)等多种变异。这些生殖细胞的基因组变异不仅是生物多样性与生物个体间遗传差异的重要来源,而且在人类疾病的发生过程中也具有重要的作用。人类基因组的CNV是近年生命科学的研究热点。它是基因组结构变异(Structural Variations, SV)的主要亚型,指长度1kb以上的DNA片断的拷贝数增加或减少,包括缺失、重复、以及更复杂的变异类型。此外,SV还包括较为经典的染色体倒位、平衡易位等变异形式。新近发现的亚显微水平的CNV突变率高、变异程度大、覆盖人类基因组高达5-10%；这些CNV主要来源于生殖细胞形成过程中的DNA损伤修复、错误复制、同源重组、染色体错误分离等多种途径,是智力障碍、神经发育异常、以及男性不育症等疾病的重要致病因素。CNV致病的可能机制有基因剂量效应、基因断裂、基因融合和位置效应等。对CNV及其亲代来源的深入研究,可以使我们对人类基因组的构成、个体间的遗传差异、遗传致病因素以及生殖细胞的形成过程在基因组CNV中的相对贡献等问题有新的认识。目的：通过追溯新发致病性CNV的亲代来源,研究精子与卵子基因组稳定性对生殖健康的相对贡献,用以指导相关基因组疾病的鉴别诊断和产前诊断,为防治与智力障碍等先天性出生缺陷相关的人类遗传疾病提供理论依据。方法：利用人类基因组单核苷酸多态(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)/短串联重复(Short Tandem Repeat,STR)等遗传标记,追溯42个家系(其中有4个家系为合并多个CNVs的复杂变异)的47例新发致病性CNVs在家系内的遗传状态,明确新发致病性CNV的亲代来源(父源性或者母源性),以探索精子和卵子发生过程在基因组CNV形成中的相对贡献。通过RepeatMasker搜索CNVs(近、远端断点±50kb)断裂点附近的同源序列(片段大小>1kb,序列相似度>95%),推测其可能的发生机制。结果：缺失型CNVs中,父源等位基因杂合缺失型23例,母源等位基因杂合缺失型12例(父源/母源=23/12)；重复型CNVs中,异源父源等位基因重复型3例,异源母源等位基因重复型9例(父源／母源=3/9)。通过RepeatMasker搜索CNVs(近、远端断点±50kb)断裂点附近的同源序列,发现47例CNVs中无一侧翼伴有SD序列。结论：1.缺失型CNVs有一定的父源偏倚,精原细胞在缺失型CNVs的产生过程中相对贡献较大；异源重复型CNVs有明显的母源偏倚,卵母细胞在异源重复型CNVs的产生过程中相对贡献较大。2.等位基因杂合缺失型CNVs可以发生在生殖细胞减数分裂过程中的任何时期；异源等位基因重复型CNVs应该发生在生殖细胞减数第二次分裂以前。3.非复发性CNVs,因侧翼无SD序列,提示其在减数分裂中可能不是通过NAHR机理产生的,而可能是由非同源末端连接(NHEJ)或者微同源序列介导的由DNA断裂引起的复制(MMBIR)机理产生。