肿瘤已逐渐演变成严重危害我国人民生命健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题。纳米材料在肿瘤的诊断和治疗方面展示出独特的优势,其中介孔二氧化硅纳米材料具有合成简单、结构可控、化学剪裁性高和生物相容性好等优点,是一种具有较好临床应用前景的药物递送载体。利用肿瘤组织独特的化学与生物微环境刺激（如微酸性、乏氧、高氧化还原性等）或外源性刺激（光、声、热、电、磁）等发展智能响应型药物递送体系,是提高介孔硅纳米材料环境刺激响应、降解和释药能力的有效策略。二硒键可以被氧化为亚硒酸或被还原为硒醇,对于氧化和还原刺激具有灵敏的响应性。因此,以二硒键为响应基团或功能基团的功能材料,可以利用二硒键断裂引起的结构破坏,实现对于刺激的响应性。本论文利用二硒键独特的化学特性,率先构筑出可分别响应氧化、还原和X射线等环境内外源性刺激发生骨架降解的二硒桥联介孔硅。以二硒介孔硅为核心,通过包覆肿瘤细胞膜制备仿生纳米药物,成功地实现了多重环境刺激响应的骨架降解并介导药物的可控按需释放,克服了传统介孔硅肿瘤靶向差、生物降解性弱和环境响应性单一等重要挑战。本论文主要创新性成果概括如下:1、本部分论文利用“化学同源性”机制,构筑出二硒键桥联可降解介孔硅纳米粒,通过调整含有二硒键桥联有机硅源与传统硅源的比例,实现对可降解介孔硅材料介孔性能、含硒量和氧化还原双响应性降解和释药特性的调控。该无机-有机杂化的介孔硅可分别响应肿瘤微环境高氧化或还原条件发生骨架快速降解,促进抗肿瘤蛋白药物的快速可控释放,展示出比同类二硫桥联介孔硅更为敏感的氧化还原响应性降解和释药的特性。通过对进一步对载药的可降解介孔硅材料进行肿瘤细胞膜包裹,制备得到的仿生纳米药物递送系统显著提高了蛋白药物在肿瘤细胞中的同源靶向内吞和肿瘤部位的高效富集,进而增强了对肿瘤细胞的杀伤作用。并通过动物实验证明,该二硒桥联纳米药物可显著抑制宫颈癌荷瘤裸鼠的肿瘤生长同时治疗过程中未引起显著的毒性,效果优于二硫桥联纳米药物。综上,在本部分的研究中构筑出仿生可降解二硒桥联介孔硅,实现了氧化还原双响应型骨架降解并控制蛋白药物释放,为高效安全的蛋白药物递送提供了新思路和新材料。2、为提高化疗药物的肿瘤靶向性和药物释放的可控性,本部分论文利用组织穿透性强X射线作为外源性药物释放控制因素,开发X射线响应型药物载体实现高效安全的化疗药物递送。由于二硒键的键能较低,具有可响应高能放射线发生断裂的特征,这种特性促进了放射线响应降解的高分子和水凝胶材料的发展。但由于上述材料二硒键含量不高,需响应高剂量放射线（＞5 Gy）引发材料降解和释药,使用过程中易对健康的组织造成损伤。因此,本部分研究中通过改进合成方法,制备了硒含量高达10%的介孔硅,使其可响应低剂量X射线（1 Gy）刺激发生骨架快速崩解并释放化疗药物阿霉素。通过包覆肿瘤细胞膜后制备得到仿生纳米药物,在细胞和动物水平证明,该纳米药物可显著提高阿霉素在肿瘤细胞中的分布,并在低剂量X射线刺激下显著增强化疗药物对于肿瘤细胞的杀伤。通过小鼠原位乳腺癌模型证明,使用该纳米药物可以抑制肿瘤的生长并激活抗肿瘤免疫效应,联合免疫检查点阻断疗法可以有效消除肿瘤并抑制肿瘤肺转移的发生。在治疗过程中显著降低了阿霉素和联合免疫治疗中的毒副作用,展示出良好的生物安全性。综上,在本部分的研究中证实了二硒键桥联介孔硅材料能够响应X射线发生快速骨架降解并释放药物,为高效安全的X射线响应性肿瘤化疗联合免疫治疗提供了新思路和新材料。3、基于硒可与铂、钌等金属形成较强的配位键,本部分内容将钌基小分子化疗药物KP1339通过配位和吸附作用负载至二硒介孔硅。载药材料在肿瘤微环境中其既能利用谷胱甘肽竞争性配位结合二硒键而释放结合型药物,又可响应还原性微环境发生骨架降解而释放吸附型药物,从而实现配位和还原双响应的金属药物可控释放。通过选择已经进入临床试验的钌化合物KP1339为模型药物,使用二硒键桥联的可降解介孔硅材料负载该药物并包裹肿瘤细胞膜用于乳腺癌的靶向治疗。结果表明在模拟肿瘤细胞高谷胱甘肽含量条件下,由于介孔硅发生骨架降解以及谷胱甘肽的竞争作用,70%以上的KP1339可在12小时内迅速释放,然而,在无谷胱甘肽条件下,大量KP1339会稳定保留于载体中,为实现更安全的肿瘤治疗策略提供材料基础。该纳米药物还可通过调控肿瘤细胞的氧化还原平衡,诱导内质网应激并放大免疫原性死亡的免疫激活效应。在小鼠乳腺癌模型中证明该配位纳米药物可以显著抑制肿瘤的生长并激活机体抗肿瘤免疫应答。与免疫检查点阻断疗法联合可以有效消退肿瘤并抑制肿瘤肺转移的发生,且治疗过程中无明显毒副作用产生。综上,本部分的研究中开发了一种配位和还原双响应型二硒介孔硅,实现了金属抗肿瘤药物的可控释放,为高效安全的肿瘤化疗联合免疫治疗提供了新思路和新材料。综上所述,本论文基于二硒键独特的化学特性,构筑二硒桥联介孔硅纳米材料,并证实二硒桥联介孔硅既能分别响应肿瘤微环境中的氧化性和还原性刺激,又可响应X射线刺激,成功地实现了多重环境刺激介导的骨架降解以及蛋白或小分子等药物的可控释放。在此基础上,利用肿瘤细胞膜包覆后得到的仿生纳米药物具有较好的肿瘤同源靶向能力,通过肿瘤细胞免疫原性死亡引起抗肿瘤免疫反应,联合免疫检查点抑制剂显著展示出高效安全的肿瘤化疗联合免疫治疗效果,为高效安全的肿瘤综合治疗提供了新思路、新策略和新材料。