心血管代谢性疾病是心血管疾病和代谢异常性疾病的总称,主要包括代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)、糖尿病和冠心病(coronary heart disease,CHD)等。心血管代谢性疾病病因复杂,空气污染是引发其发生发展的主要危险因素之一。多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)是一类广泛存在的化学污染物。有研究报道美国普通人群中PAHs暴露与MetS的风险增加有关,但更高剂量PAHs的职业暴露是否增加这种关联尚不清楚;而且美国成人中PAHs暴露与糖尿病患病风险增加呈明显的剂量-反应关系,但缺乏大样本的中国人群证据支持。睡眠作为一种更加广义的环境因素,也是影响机体健康的重要生活方式。过短或过长的睡眠及午睡时间均与MetS及其组分有关,但前瞻性证据较少,且结果不一致。夜间睡眠和午睡时间与MetS的转归是否有关,目前也无报道。白种人中短的夜间睡眠时间会增加CHD的新发和死亡风险,但尚无中国人群的前瞻性研究报道,而且睡眠对新发CHD的影响是否会受到基因遗传变异的调控也不清楚。基于此,本研究从以下两部分分别探讨了 PAHs暴露和睡眠与主要心血管代谢性疾病的关联:第一部分多环芳烃暴露与主要心血管代谢性疾病的横断面研究第一节焦炉工人多环芳烃暴露与代谢综合征的关系目的:通过研究焦炉工人尿PAHs代谢物水平与MetS患病风险的关系,旨在评价职业环境中PAHs暴露是否会成为MetS患病的重要危险因素之一。方法:选取某焦化厂符合要求的1157名男性焦炉工人为研究对象。采用流行病学问卷收集研究对象的人口学信息、生活方式、疾病史和职业暴露史等;采用气相色谱质谱联用仪和酶联免疫吸附试验分别检测12种尿PAHs代谢物以及血浆BPDE白蛋白-加合物水平。多元logistic回归分析PAHs内暴露标志物与MetS及其各组分的关联。结果:焦炉工人中MetS的患病率为26.5%,尿4-羟基菲(4-hydroxyphenanthrene,4-OHPh)水平与MetS的患病风险以及空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)的升高呈显著的剂量反应关系。与尿4-OHPh最低四分位数的个体相比,最高四分位数的个体MetS患病风险增加了 97%(Ptrend<0.001)。分层分析发现,在工龄≥20年、吸烟和超重的工人中,4-OHPh与MetS患病风险以及FBG升高的关联更加显著。此外,高水平的4-OHPh分别与工龄≥20年和超重对MetS的患病存在联合作用。结论:焦炉工人尿4-OHPh与MetS的患病风险呈显著的剂量反应关系,并且4-OHPh分别与工龄≥20年和超重对MetS的患病具有联合作用。第二节社区人群多环芳烃暴露与糖尿病患病风险的关系目的:在社区普通人群中探讨PAHs暴露与糖尿病患病风险之间的关联。方法:选取武汉汉口和汉阳两个社区居住时间在5年以上,排除尿PAHs代谢物、FBG及混杂因素缺失后,纳入2824人为研究对象,采用气相色谱质谱联用仪检测12种尿PAHs代谢物水平。采用多元logistic回归分析尿PAHs代谢物与糖尿病患病风险之间的关联。结果:校正其他混杂因素后发现,增加的尿2-羟基芴(2-hydroxyfluorene,2-OHFlu),1-羟基菲(1-hydroxyphenanthrene,1-OHPh),2-羟基菲(2-hydroxyphenanthrene,2-OHPh),4-羟基菲(4-hydroxyphenanthrene,4-OHPh)代谢物与糖尿病患病风险的增加呈明显的剂量-反应关系(Ptrend分别=0.021、0.001、0.005、<0.001);尿(9-hydroxyphenanthrene,9-OHPh)与糖尿病患病风险有临界意义(Ptrend=0.050)。与2-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh、4-OHPh、9-OHPh最低四分位数的个体相比,其最高四分位数的个体糖尿病患病风险分别增加1.6倍、2.1倍、1.7倍、2.1倍和1.7倍。且这种关联在年龄≤55岁、女性、不吸烟者以及体质指数正常(Body mass index,BMI<24kg/m2)的人群中更加显著。此外,在糖尿病传统危险因素模型中引入尿PAHs代谢物后,受试者工作特征曲线(receiver operating curve,ROC)下面积由0.9570提高到0.9600,净重新分类指数(net reclassification index,NRI)为 0.0512(SE=0.0143,P<0.001)、综合鉴别指数(intergrated discrimination index,IDI)为 0.0093(SE=0.0042,P=0.025)。结论:社区普通人群中尿PAHs代谢物水平的升高与糖尿病患病风险的增加呈剂量-反应关系,且这种关系在年龄≤55岁、女性、不吸烟者以及BMI正常的人群中更加显著。在糖尿病传统危险因素模型中引入尿PAHs代谢物后可以增加糖尿病患病风险的预测能力。第二部分睡眠与主要心血管代谢性疾病的前瞻性研究第一节夜间睡眠和午睡时间与代谢综合征新发和转归的关联目的:在中国中老年人群中探讨夜间睡眠时间和午睡时间与MetS及其组分新发和转归的关联。方法:纳入东风-同济队列中基线无CHD、中风、肿瘤、基线夜间睡眠信息缺失以及基线或随访中MetS组分缺失的14399名研究对象。采用调查问卷和体检结合的方式收集研究对象的基线信息。采用多元logistic回归分析夜间睡眠时间和午睡时间与MetS及其组分新发和转归的关联。结果:校正其他混杂因素后发现,与夜间睡眠时间7-<8h的个体相比,夜间睡眠时间≥9 h的个体MetS的新发风险增加了 29%,MetS的转归风险降低了 20%;夜间睡眠时间<6 h与MetS新发和转归的关联均无统计学意义。与午睡时间1-<30 min的个体相比,午睡时间≥90 min的个体MetS新发风险增加48%,MetS转归风险降低30%。MetS组分上,夜间睡眠时间<6 h增加中心性肥胖的新发风险,且不利于高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-c)降低的转归;夜间睡眠时间≥9 h 增加中心性肥胖的新发风险,且不利于中心性肥胖和高甘油三酯(triglycerides,TG)血症的转归。而不同午睡时间与MetS各组分的新发和转归之间均无统计学关联。此外,与每天总睡眠时间7.5-<8.5h相比,长的总睡眠时间(9.5-<10.5h以及≥10.5h)分别增加16%和27%的MetS新发,减少18%和30%的MetS转归。同时,长的总睡眠时间(≥10.5 h)使中心性肥胖的新发风险增加35%,中心性肥胖的转归风险降低31%。结论:长的夜间睡眠时间(≥9h)和长的午睡时间(≥90min)均是MetS发生的潜在危险因素,并且不利于MetS的转归。第二节夜间睡眠和午睡时间对新发冠心病风险及心血管代谢属性变化的影响目的:在中国中老年人群中探讨夜间睡眠时间和午睡时间的独立和联合作用对新发CHD以及5年心血管代谢属性变化的影响。方法:纳入东风-同济队列中基线无CHD、中风、肿瘤、基线夜间睡眠信息缺失的19370名研究对象。采用Cox比例风险模型分析基线夜间睡眠时间和午睡时间与新发CHD的关联,一般线性模型分析基线夜间睡眠时间和午睡时间与心血管代谢属性变化之间的关联。结果:与夜间睡眠时间7-<8 h相比,夜间睡眠时间≥10 h增加33%的CHD发生风险,这种关联在BMI正常和无糖尿病的人群中更加显著。与午睡时间1-30min的个体相比,午睡时间>90 min的个体增加25%的CHD新发风险。当考虑夜间睡眠时间与午睡时间的联合作用时发现,与夜间睡眠时间7-<8 h且午睡时间1-30 min的个体相比,夜间睡眠时间≥10h且午睡时间>90min的个体新发CHD的风险增加了 67%。此外,夜间睡眠时间≥10h与TG的升高、腰围的增加,以及HDL-c的降低呈正相关,午睡时间>90min与腰围的增加呈正相关。结论:长的夜间睡眠时间(≥10h)和长的午睡时间(>90min)对CHD发生风险的增加分别存在独立和联合作用。此关联部分可以通过TG的升高、腰围的增加,HDL-c的降低得以解释。第三节脂质相关基因和睡眠时间的交互作用在血脂变化和新发冠心病中的前瞻性研究目的:在中国中老年人群中探讨脂质相关基因(APOA4-APOA5-ZNF259-BUD13基因多态性)与夜间睡眠时间的交互作用对5年血脂变化以及新发CHD的影响。方法:本部分基于东风-同济队列的基线全基因关联研究(Genome-wide association study,GWAS)数据,纳入 APOA4-APOA5-ZNF259-BUD13 基因簇上四个位点(rs17119975、rs651821、rs7396835、rs964184)分型成功的6804名健康个体,采用一般线性模型分析APOA4-APOA5-ZNF259-BUD13 上不同单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)、遗传风险评分(genetic risk score,GRS)以及基因-睡眠的交互作用对5年血脂,包括总胆固醇(totalcholesterol,TC)、TG、HDL-c、LDL-c变化的影响。运用多元logistic回归分析不同SNPs以及SNP-睡眠的交互作用与新发CHD的关联。结果:校正其他混杂因素后,rs17119975、rs651821以及GRS与TG的改变呈正相关。rs17119975、rs651821、rs7396835、rs964184 以及 GRS 与 HDL-c 的改变呈负相关。此外,在夜间睡眠时间>7 h时,rs651821对TG改变的影响随着夜间睡眠时间的增加而逐渐增强。在夜间睡眠时间7-<9h,≥9h下,每改变rs651821的一个风险等位基因引起 TG 增加的β分别为 0.033(SE=0.011,P=0.003)和0.049(SE=0.018,P=0.008)。但夜间睡眠时间≤7 h下,每改变rs651821的一个风险等位基因引起TG增加的效应无统计学意义,rs651821和GRS分别与长的夜间睡眠时间(≥9 h)对TG的改变具有交互作用(P interaction=0.039、P interaction=0.032)。上述4个SNPs与新发CHD的关联均无统计学意义。结论:长的夜间睡眠时间(≥9h)可能会加剧APOA4-APOA5-ZNF259-BUD13遗传多态性对5年TG水平升高的不利影响。