糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶,在所有真核生物中均有分布。它有两种亚型:GSK-3α和GSK-3β。人类多种疾病如阿尔兹海默症、2型糖尿病、肿瘤等都与GSK-3β活性异常有关。以GSK-3β为靶点寻找其高效、特异性抑制剂对治疗上述疾病具有重要意义。论文在总结国内外GSK-3[β抑制剂研究进展基础上,采用生物电子等排、药效团杂合等经典药物分子设计原理,设计了 34个3-芳杂环-4-吲哚马来酰亚胺类化合物(其中32个为未见文献报道的新化合物),探索了其合成路线,优化了反应条件,并对反应机理进行了探讨。3-芳杂环-4-吲哚马来酰亚胺类化合物是以杂环乙酰胺类中间体和吲哚酮酸酯类中间体为原料,在叔丁醇钾的作用下缩合制得,收率为10%～45%,所有目标化合物都采用1H-NMR等方法进行了结构确证。以staurosporine为参照,对上述34个3-芳杂环-4-吲哚马来酰亚胺类化合物进行了酶水平的GSK-3β抑制活性和选择性测试,结果显示大部分化合物具有较好的GSK-3β抑制活性和选择性。其中化合物Ⅲ-16(IC50=0.52±0.02 nM)的抑制活性为 staurosporine(IC50=72.2 ± 3.6 nM)的139倍。进一步的研究发现化合物111-9,Ⅲ-12,Ⅲ-16～Ⅲ-19,Ⅲ-22～Ⅲ-24能显著地减少Aβ淀粉样蛋白诱发的神经元tau蛋白的过度磷酸化,在细胞水平显示了很好的GSK-3β抑制活性。讨论和总结了初步构效关系,并通过化合物Ⅲ-17与GSK-3β晶体的分子对接研究,了解了配体与GSK-3β晶体的结合模式,为后续工作提供了理论指导。