血管内皮生长因子受体-2作为血管内皮生长因子促进血管生成的主要受体,与多种疾病如糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎、肿瘤等密切相关。特别是肿瘤的生长、转移依赖于血管的生成,肿瘤的多药耐药性也与血管生成有关,因此,血管内皮生长因子受体-2成为治疗这些疾病尤其是肿瘤的理想靶点。本文使用计算机辅助药物设计的方法,分别基于血管内皮生长因子受体-2的三维结构和抑制剂的配体结构进行全新药物设计。首先基于血管内皮生长因子受体-2的三维结构,使用碎片生长的方法,设计了1001个化合物,然后对这些化合物进行了ADME/Tox评估及分子对接筛选,选择打分较高的化合物进行了结合模式研究。对体系进行了30ns的分子动力学平衡,对平衡后的构象进行了结合模式分析。然后基于血管内皮生长因子受体-2抑制剂结构,分别构建了两种抑制剂的药效团模型,对来源于Zinc数据库的7万个分子进行了基于药效团模型的虚拟筛选。经过两次筛选之后,获得了50个全新化合物。对这50个化合物进行了分子对接及ADME/Tox评估,最终获得了打分较高的47个化合物。为了探索血管内皮生长因子受体-2抑制剂的结合/解离模式,本文使用拉伸分子动力学的方法,对设计的化合物01-435进行了SMD模拟。SMD模拟时,选择两个拉伸方向，即传统ATP解离通道和变构口袋通道。通过比较两个方向上的拉力大小、氢键数量、范德华和静电相互作用,发现配体分子结合/解离时倾向于传统的ATP解离通道。本文对化合物01-435进行了初步的合成探索,根据化合物结构进行了逆合成路线分析,并且设计了合成路线。本文使用两种方法对血管内皮生长因子受体-2双重抑制剂进行了全新设计,为其抑制剂的研发奠定了基础。