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作为持久性有机污染物的一员,多氯联苯(polychlorinated biphenyls,PCBs)具有各种各样的毒性效应。尽管研究证明多氯联苯的暴露能够诱发糖尿病,但其中关于多氯联苯引起糖尿病的动态过程鲜有报道,其中相关的表观遗传学机制更少。因此,本研究以三周龄的C57BL/6雄性小鼠为暴露对象,采用多氯联苯混合物Aroclor 1254作为暴露污染物,设置0.5、5、50和500μg/kg四个浓度梯度,进行三个阶段的实验:暴露直至小鼠出现糖代谢紊乱、中断暴露直至糖代谢恢复正常、恢复后再次暴露直至小鼠出现糖代谢紊乱,以探究多氯联苯影响糖代谢稳态的动态过程,进一步揭示多氯联苯干扰血糖稳态的机制。取得的实验结果如下:1.经Aroclor 1254初次暴露66天后,小鼠出现葡萄糖不耐受的现象。该现象在中断暴露90天后可以恢复。但在再次暴露30天后,5、50和500 μg/kg组的小鼠禁食血糖水平较对照组显著升高。2.Aroclor 1254(500 μg/kg)的再次暴露会导致肝脏GSK3β的活性显著上升,但对胰岛素受体信号通路中相关蛋白的表达水平没有明显影响。3.血清胰岛素水平在Aroclor 1254初次暴露66天后的50和500μg/kg组显著上升;在恢复90天后恢复为正常水平;Aroclor 1254再次暴露30天后,所有处理组的血清胰岛素水平均显著降低。而血清胰高血糖素水平只在Aroclor 1254再次暴露30天后的50 μg/kg组显著降低。4.Aroclor 1254初次暴露导致胰岛β细胞量增加,在500 μg/kg组达到显著差异。恢复90天后,处理组的胰岛β细胞量与对照组相比无显著变化。Aroclor 1254的再次暴露虽然会引起胰岛β细胞量的增多,但并未达到显著差异。而Aroclor 1254初次暴露只引起5 μg/kg组胰岛α细胞量减少;再次暴露导致胰岛α细胞量减少,在500 μg/kg组达到显著差异。5.Aroclor 1254的初次暴露引起50和500 μg/kg组中胰岛素基因2(insulin gene 2,INS2)转录水平的显著降低,但停止暴露90天该效应并不会被恢复;再次暴露仍会导致50和500 μg/kg组INS2转录水平的显著降低。这可能是再次暴露引起血清胰岛素水平显著降低的主要原因。Aroclor 1254的初次暴露导致5和500 μg/kg组的胰高血糖素基因(glucagon gene,GCG)转录水平显著降低;在恢复90天后,GCG的转录水平随暴露剂量的增加而降低,在0.5、50和500μg/kg组显著减少。Aroclor 1254的再次暴露则导致所有处理组的GCG转录水平显著降低。6.Aroclor1254初次暴露66天后,INS2的甲基化水平有上升的趋势,但差异不显著;在恢复90天后,所有处理组的INS2甲基化水平均显著升高;再次暴露30天后,其甲基化水平仍旧上升,在50和500μg/kg达到显著差异。这是INS2转录保持低水平的原因,表明小鼠糖代谢稳态对Aroclor 1254暴露更加敏感与INS2的显著高甲基化有关。而GCG的甲基化水平只在Aroclor 1254初次暴露的500 μg/kg组和再次暴露的5 μg/kg组显著升高。实验结果表明,初次Aroclor 1254暴露引起糖代谢紊乱的效应具有可恢复性;Aroclor 1254通过升高胰岛素基因2甲基化水平,从而抑制胰岛素基因2的转录,降低了胰岛素的合成,这种效应具有持久性,导致小鼠糖代谢稳态对Aroclor 1254的重复暴露更加敏感。