口服给药是一种较为理想的给药方式,其具有服药方便、剂量可控、顺应性好、经济实惠等诸多优点,容易被病患所接受。但是,胃肠道的生理环境让很多稳定性差、溶解度低、渗透能力弱的药物无法被肠道吸收。虽然微纳米尺度的药物载体为这些药物的口服递送带来希望,但是肠道黏膜的复杂生理屏障依旧严重阻碍载体的转运和递送效率。黏液和上皮细胞构成了肠道黏膜最主要的生理屏障。黏液的主要成分是黏蛋白,其呈现纤维结构相互交联,形成生物凝胶样的网格屏障,孔径大小主要集中在100 nm至300 nm的范围,严重限制纳米载体的穿透。黏蛋白本身还具有较强的黏附性,能够捕获外来的颗粒,并随着肠道蠕动和黏液更新而将粒子排至肠道后段,使其远离主要的吸收区域。上皮细胞是黏液覆盖下的一道紧密屏障,粒径大小在几十至数百纳米的载体无法通过细胞旁路途径被吸收,必须得被细胞摄取后再实现跨胞转运。更具挑战的是,高效的黏液穿透和细胞摄取对于药物载体的性质和要求存在诸多矛盾性,需要寻找更合理的设计思路来提高载体面对多重屏障时的递送效率。自然界的许多生物学效应可以为药物递送载体的设计带来灵感。研究人员基于真核细胞、血红细胞、病毒等物质的结构和功能,开发出了各类仿生型载体,在不同的药物递送环节能够表现出优势。我们注意到人体有大量的肠道菌群生活于黏液中,它们大多具有棒状或类似棒状的形态。此外一些病原菌比如幽门螺杆菌等,表面具有鞭毛和菌毛这些具有不同构象的蛋白聚合物。细长的鞭毛能帮助细菌高效穿透黏液层,而短簇的菌毛使得它们能紧密黏附于细胞膜进而完成侵袭。这些生命现象给予我们启发:可以通过设计棒状载体并控制表面所修饰的聚合物的分子构象,从而实现载体高效克服肠道黏膜屏障。本研究首先设计了仿生细菌形状的棒状载体来提高其在黏液中的扩散能力。通过液晶模板机理,合成制备了不同长径比的球状和棒状介孔硅纳米载体,它们具有相似的短径和表面电位。通过多粒子追踪技术,证实棒状载体的确可以具有比球状更好的黏液扩散能力,并且存在一组扩散速率最高的最优长径比(约为3)。此外,在对比研究中,发现无论在具有网格结构而没有黏附性能的羟乙基纤维素溶液,还是在具有高黏度而没有网格结构的甘油溶液中,载体的扩散能力均随着长径比的增加而降低。我们判定,黏液的特殊性质使得其成为一种违反传统扩散理论的介质,让棒状载体能够发挥其形状优势。在筛选出适宜长径比的棒状载体之后,便对其进行聚合物分子的修饰。聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)是常用于药物或载体表面修饰的一类聚合物分子,被广泛用于临床中。近年来,研究证实通过载体表面高密度修饰PEG,其分子构象由于相互作用可由低密度时的趴伏状态转变为伸展状态,进而抵抗蛋白黏附作用以增强载体的黏液穿透性。但是,高密度的PEG修饰也会严重阻碍细胞摄取,因而具有矛盾性。针对以上事实,我们猜想,将单个粒子表面的PEG分子设计为两种构象共存的仿生细菌形态,也许能够解决肠道多重屏障的矛盾性问题,大幅提升载体的口服递送能力。通过考察棒状介孔硅的合成机理和形貌发现,它的孔道结构特异性地分布于两端,而不像球状载体均匀分布于全身。进一步用化学修饰型的原子力显微镜探测(Atomic force microscope,AFM)后,发现棒状介孔硅两端的羟基密度要显著高于棒身。由于羟基是介孔硅表面化学修饰的主要基团,因此其各向异性的分布很有可能导致PEG分子在接枝过程中也具有各向异性的接枝密度,而导致其形成不同的分子构象。通过不同比例的PEG修饰,再用AFM进行液相下检测发现,在4%的PEG修饰密度下,棒状介孔硅两端的PEG链呈现伸展状态,而棒身呈现趴伏状态,其他修饰度的棒状载体及球状载体均表现为单一的分子构象。至此,我们成功构建出同时带有两种PEG构象的仿生细菌型载体(Germ-mimetic nanoparticles,GMNP)。体外递送效率的评价表明,GMNP具有较强的扩散能力,而又能维持较高的细胞摄取效率,在黏液分泌型E12细胞多重屏障模型中,表现出了最优的递送性能。对其作用的机制探究发现,GMNP在黏液中展现出“跳跃”的运动模式,而在细胞摄取时能够以棒身紧紧黏附于细胞表面,其棒身与细胞膜之间的黏附力是棒端的35.7倍。体内的口服递送研究则进一步表明,GMNP能够高效穿透黏液层,具有良好的肠道滞留能力,并被肠绒毛大量摄取。选用生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics classification system,BCS)IV类药物沙奎那韦(Saquinavir,SQV)作为模型药物,发现GMNP对其口服生物利用度提高了21.9倍。除了验证这种仿生型载体在口服递送方面的优势之外,我们也拓展性地证实:对于具备类似生理屏障的肿瘤部位的递送,这种仿生设计思路也能提升载体的递送效率;而它在血液循环及组织分布方面同其它载体也体现了一定程度的差异,值得未来进一步探索。本研究通过仿生细菌的棒状形态和表面分子结构来设计药物载体,使载体高效克服肠道黏膜的黏液和细胞屏障,从而显著提升药物的口服生物利用度。这份工作为后续口服载体的设计提供了新的方法和理论依据,对于未来其它给药途径的载体设计及其它聚合物分子的修饰也都具有借鉴意义。