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目的:(1)观察抗结核药物所致大鼠肝损伤时沉默信息调节因子1(SIRT1)与内质网应激相关蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)的表达情况及SIRT1激活剂白藜芦醇对利福平合用异烟肼所致肝损伤的作用及可能机制。(2)探讨褪黑素对利福平合用异烟肼所致肝损伤的影响及其可能机制。方法:(1)将32只雄性SD大鼠按随机分为四组:正常组、模型组、白藜芦醇组、利福平组,每组8只。模型组及白藜芦醇组大鼠予利福平50 mg/(kg·d)+异烟肼50mg/(kg·d)空腹灌胃处理,利福平组大鼠给予利福平50 mg/(kg·d)灌胃,正常组大鼠予等剂量溶剂灌胃;白藜芦醇组大鼠灌胃前予以腹腔注射白藜芦醇15mg/(kg·d),余三组大鼠分别给予腹腔注射等剂量的溶剂,3周后处死大鼠,检测大鼠血清肝生化指标,测定肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量,HE染色法观察肝脏病理学变化,Western blot法检测肝脏SIRT1和内质网应激相关蛋白GRP78及CHOP表达水平。(2)24只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、褪黑素组,每组8只。模型组及褪黑素组予利福平50 mg/(kg·d)+异烟肼50 mg/(kg·d)空腹灌胃,褪黑素组灌胃前予腹腔注射褪黑素5 mg/(kg·d)。大鼠于3周后处死,观察肝脏形态学改变,检测大鼠血清肝脏生化指标,测定肝脏组织MDA含量及SOD活性,检测肝脏SIRT1、GRP78和CHOP蛋白表达情况。结果:(1)与正常组比,模型组及利福平组大鼠总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血清总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(ALP)显著升高(P<0.05),而肝脏转氨酶无明显变化(P>0.05),肝脏组织SOD活性降低,MDA含量增高(P<0.01);模型组大鼠肝脏病理学检查可见肝细胞脂肪变性和炎细胞浸润明显,利福平组大鼠肝病理学见肝细胞脂肪变性;两组大鼠肝脏组织SIRT1表达减少、内质网应激相关蛋白GRP78及CHOP表达增加。与模型组相比,SIRT1激活剂白藜芦醇可显著降低大鼠血清TBIL、DBIL、TBA、ALP(P<0.05),增加肝组织SOD活性、降低肝组织MDA含量(P<0.05),改善肝脏病理学变化,增加SIRT1表达(P<0.05),减少GRP78及CHOP表达(P<0.05)。(2)与模型组相比,褪黑素可明显改善利福平合用异烟肼所致的大鼠血清肝生化及肝脏病理学变化,增加肝脏组织SOD活性、降低MDA浓度(P<0.05),增加SIRT1蛋白表达(P<0.05);下调大鼠肝脏GRP78和CHOP表达(P<0.05)。结论:(1)利福平或与异烟肼合用所致的大鼠肝损伤中SIRT1表达下调,GRP78和CHOP表达上调,提示SIRT1、内质网应激在抗结核药物致大鼠肝损伤起着重要作用。(2)SIRT1激动剂白藜芦醇可通过激活SIRT1调控的氧化应激、内质网应激通路而改善异烟肼合用利福平所致的大鼠肝损伤。(3)褪黑素可改善异烟肼合用利福平诱导的肝损伤,其机制可能与激活SIRT1,抗氧化应激、抑制内质网应激有关。