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研究背景类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,以关节滑膜炎为病理特征,侵蚀多个关节,最终可导致关节畸形和关节功能障碍,严重影响患者生活质量。RA病因及发病机制尚不明确,与遗传、环境、感染等多种因素密切相关。多项研究显示细胞因子是免疫和炎症反应的重要介质,在RA的关节炎症及毁损的病理生理学中发挥了重要作用。IL-18属于IL-1超家族,是先天性和获得性免疫应答的重要调节因子。IL-18高表达于单核/巨噬细胞等多种细胞中,刺激滑膜成纤维细胞释放炎症介质导致白细胞聚集和激活,并产生血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),致新血管生成；可刺激T淋巴细胞产生γ干扰素(interferon-γ, IFN-γ),进而刺激滑膜巨噬细胞,产生肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α),或通过与靶细胞表面的相应受体结合,直接诱导TNF-α的合成,TNF-α诱导内皮细胞表达细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule1, ICAM-1),促进白细胞与血管内皮黏附、渗透,导致局部炎症,在体外,TNF-α能抑制骨胶原合成、加快关节炎损伤、促进血管翳形成等,还可产生IL-1p,造成软骨破坏；也可直接刺激中性粒细胞产生TNF-α,导致关节炎症。IL-18在RA患者血清、关节液、滑膜中的检测水平较正常对照组明显升高,并与RA的病情活动程度及严重程度呈正相关。IL-18的表达水平受其启动子区基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)影响,其基因多态性可能与RA发病的易感性有关联。目的探讨山东地区汉族人群IL-18基因多态性(rs7106524、rs1946518、rs360718、rs5744247、rs5744280、rs187238)与RA发病易感性及疾病进展的关联,进一步明确RA病因及发病机制,为RA发病高危人群的筛查以及RA的防治提供数据。方法采用高分辨率熔解曲线(high resolution melting,HRM)的方法分别对168例RA患者及242例健康对照者血液基因组DNA目的SNPs进行基因分型,计算IL-18基因各SNP位点基因型分布及等位基因频率,比较RA组及健康对照组基因型分布和等位基因频率之间的差异,并测定化验指标如红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、葡萄糖6磷酸异构酶(GPI)等,结合性别、年龄、病程等临床资料,比较RA组各SNP位点基因型之间指标的差异。全面纳入既往研究,并结合本次实验研究,采用meta分析的方法,对国内外研究较多(文献数>4)的IL-18基因多态性rs1946518、rs187238分别在欧洲人群、亚洲人群中进行了亚组分析。结果RA病例组与健康对照组在年龄、性别方面的差异无统计学意义(P>0.05)。IL-18基因rs7106524、rs1946518、rs360718、rs5744247、rs187238基因型分布及等位基因频率在RA组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。rs5744280基因型CC及等位基因C频率在RA组和对照组间差异有统计学意义(P=0.0012、0.00123)。Meta分析结果显示,IL-18基因rs1946518多态性位点基因型CC、等位基因C及亚洲人群中等位基因C在RA病例组和对照组的差异有统计学意义(分别为OR=-1.40,95%CI=1.06-1.86,p=0.03；OR=-1.20,95%CI=1.02-1.41,p=0.02;OR=-1.36,95%CI=-1.05-1.76,p=0.02)。rs187238位点在亚洲人群中等位基因C在RA病例组和对照组的差异有统计学意义(OR=0.78,95%CI=0.62-0.98,p=1.03)。结论在中国山东地区汉族人群中IL-18基因多态性rs7106524、rs360718、rs5744247、rs187238与RA易感性没有明显关联,rs5744280对RA发病可能起保护性作用。Meta分析结果显示,IL-18基因rs1946518、rs187238多态性位点与RA易感性有关联。研究结果的不一致可能与种族的不同、样本量的大小、基因型检测方法的不同、基因间的相互作用等有关。