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目的： 脓毒症(sepsis)是感染病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症，是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重症患者的严重并发症。脓毒症进一步发展可引起严重脓毒症(severe sepsis)、脓毒性休克(septic shock)、多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，也是引起婴幼儿死亡的主要原因之一。近年众多研究表明，辛伐他汀除降低血脂作用外，还具有抗炎、调节免疫、减轻氧化应激损伤、保护血管内皮细胞、抗凝和改善血脂代谢作用。辛伐他汀的这种多效作用功能可能对脓毒症患者脏器具有保护作用，对防止脓毒症进一步发展为MODS有着重要的意义。此外，肝脏是机体进行物质和能量代谢的重要器官。在脓毒症早期，肝脏作为一个重要的靶器官成为遭受内毒素攻击的首要器官，其功能、结构和代谢的变化决定了病情的发展。本课题研究辛伐他汀对脓毒症早期大鼠肝脏功能和病理学改变的影响，并通过观察炎症因子（TNF-a、IL-6、IL-10）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）、血脂等指标的变化，探讨辛伐他汀对脓毒症早期大鼠肝脏是否具有保护作用及其相关机制，为脓毒症患者早期使用辛伐他汀治疗提供理论依据。 方法： 1.建立动物模型及分组 脓毒症模型采用腹腔注射10mg/kg内毒素(LPS)建立。56只无特定病原体(Specific Pathogen Free，SPF)级雄性SD大鼠随机分成3组：生理盐水对照组（n=8只）：每天通过灌胃针给予生理盐水1ml口服1次。在第7天大鼠口服生理盐水后，立即腹腔注射等容量生理盐水，于6小时采集标本后处死。前期试验已证明，对照组大鼠腹腔注射生理盐水后，不同时点各对照组大鼠之间血液各项检测指标差异无统计学意义。LPS+生理盐水组（n=24只）：每天通过灌胃针给予生理盐水1ml口服1次。在第7天大鼠口服生理盐水后，立即腹腔注射LPS10mg/kg，于6小时、12小时、24小时3个时间点采集标本后处死，每个时间点8只(n=8只)；LPS+辛伐他汀组（n=24只）：每天通过灌胃针给予辛伐他汀20mg/kg口服1次，在第7天大鼠口服辛伐他汀后，立即腹腔注射LPS10mg/kg，于6小时、12小时、24小时3个时间点采集标本后处死，每个时间点8只(n=8只)。 2.检测指标及方法 2.1大鼠一般情况 观察正常对照大鼠和注射LPS后3h、6h、12h、24h各组大鼠的精神状态，有无发热、竖毛、腹泻及皮肤黏膜出血情况，并测量肛温、心率和呼吸频率。 2.2大鼠肝功能指标 肝功能指标：运用全自动生化分析仪检测各组大鼠血清ALT和AST水平 2.3大鼠炎症反应指标 运用双抗体夹心酶联免疫吸附分析法(ELISA法)检测生理盐水对照组大鼠和注射LPS后6h、12h、24h各组大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-10水平。 2.4大鼠肝脏氧化应激反应指标 运用硫代巴比妥酸(TBA)法检测各组大鼠肝组织脏MDA含量；运用黄嘌呤氧化酶法测定各组大鼠肝脏组织SOD活性。 2.5大鼠肝脏组织一氧化氮含量 运用硝酸还原酶法测定各组大鼠肝脏组织NO含量。 2.6大鼠血脂代谢指标 运用全自动生化分析仪检测各组大鼠血清TC、TG、HDL和LDL水平。 2.7大鼠肝脏组织病理切片观察 3.统计方法 获得的数据用SPSS l7.0统计软件进行分析，结果用均值±标准差(sx±)表示；多组间比较采用单因素方差分析，两组间均数比较采用独立样本t检验；相关性分析采用Pearson相关分析；P＜0．05为差异有统计学意义。 结果： 1.动物一般情况 LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组均出现脓毒症相关症状，包括精神萎靡，发热，竖毛，腹泻，呼吸、心率显著升高。 2.大鼠肝功能指标 各组大鼠血清ALT和AST水平的比较 与生理盐水对照相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h、24h血清ALT、AST水平均明显升高(P＜0.05)；与24小时LPS+生理盐水组相比，24小时LPS+辛伐他汀组血清ALT、AST明显降低(P＜0.05)；6h、12h LPS+辛伐他汀组大鼠血清ALT、AST水平与6h、12h LPS+生理盐水组相比无明显差异性(P＞0.05)。 3.大鼠炎症反应指标 3.1各组大鼠血清TNF-α水平的比较 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h、24h血清TNF-α水平均明显升高(P＜0.05)，以6小时组血清TNF-α水平升高最为 显著；与6h LPS+生理盐水组相比，6h LPS+辛伐他汀组血清TNF-α水平明显降低(P＜0.05)；12h、24h LPS+辛伐他汀组大鼠血清TNF-α水平与12h、24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 3.2各组大鼠血清IL-6水平的比较 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h、24h血清IL-6水平均明显升高(P＜0.05)，以6小时组血清IL-6水平升高最为显著；与6h、12h LPS+生理盐水组相比，6h、12h LPS+辛伐他汀组血清IL-6水平明显降低(P＜0.05)；24h LPS+辛伐他汀组血清IL-6水平与24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 3.3各组大鼠血清IL-10水平的比较 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h、24h血清IL-10水平均明显升高(P＜0.05)，以6小时组血清IL-10水平升高最为显著；与6h、12h LPS+生理盐水组相比，6h、12h LPS+辛伐他汀组血清IL-10水平明显升高(P＜0.05)；24h LPS+辛伐他汀组血清IL-10水平与24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 4.大鼠肝脏氧化应激反应指标 4.1各组大鼠肝脏组织MDA含量的比较 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h肝脏组织MDA含量明显升高(P＜0.05)，24h时无明显差异(P＞0.05)；与6h、12h LPS+生理盐水组相比，6h、12h LPS+辛伐他汀组肝脏组织MDA含量明显降低(P＜0.05)；24h LPS+辛伐他汀肝脏组织MDA含量与24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 4.2各组大鼠肝脏组织SOD活性的比较 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h、24h肝脏组织SOD活性明显降低(P＜0.05)，6h、12h、24h LPS+辛伐他汀组大鼠肝脏组织SOD活性与6h、12h、24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 5.大鼠肝脏组织NO含量 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组大鼠腹腔注射LPS后6h、12h肝脏组织NO含量明显升高(P＜0.05)，24h时无明显差异(P＞0.05)；6h、12h、24h LPS+辛伐他汀组大鼠肝脏组织NO含量与6h、12h、24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 6.大鼠血脂代谢指标 与生理盐水对照组相比，12h、24h LPS+生理盐水组和12 LPS+辛伐他汀组血清TC水平明显升高(P＜0.05)；与24h LPS+生理盐水组相比，24h LPS+辛伐他汀组血清TC水平明显降低(P＜0.05)；6h、12h LPS+辛伐他汀组大鼠血清TC水平与6h、12h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组腹腔注射LPS后6h、12h、24h血清TG水平明显升高(P＜0.05)；与6h LPS+生理盐水组相比，6h LPS+辛伐他汀组血清TG水平明显降低(P＜0.05)；12h、24h LPS+辛伐他汀组大鼠血清TG水平与12h、24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 与生理盐水对照组相比，LPS+生理盐水组和LPS+辛伐他汀组大鼠腹腔注射LPS后6h、12h、24h血清HDL水平无明显改变(P＞0.05)；与24h LPS+生理盐水组相比，24h LPS+辛伐他汀组血清HDL水平明显降低(P＜0.05)；6h、12h LPS+辛伐他汀组大鼠血清HDL水平与6h、12h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 与生理盐水对照组相比，12h、24h LPS+生理盐水组和6h、12 LPS+辛伐他汀组血清LDL水平明显升高(P＜0.05)；6h、12h、24h LPS+辛伐他汀组大鼠血清LDL水平与6h、12h、24h LPS+生理盐水组相比无明显差异(P＞0.05)。 7.肝脏病理切片显微镜观察 生理盐水对照组肝脏细胞形态正常。LPS+生理盐水6小时组大鼠肝脏病理切片即出现肝细胞水肿样改变，肝索排列紊乱，并可见少量炎症细胞侵润，12小时组大鼠肝细胞水肿加重，大量炎症细胞侵润，伴有少量出血，在24小时组则可观察到局灶性肝细胞坏死，而各时点LPS+辛伐他汀组较LPS+生理盐水组有改善。 8.大鼠各指标的相关性分析 大鼠血清ALT、AST水平与血清TNF-α、IL-6、IL-10水平呈正相关，6小时与TNF-α相关系数分别为0.881(P＜0.05)和0.908(P＜0.05)、与 IL-6相关系数分别为0.854(P＜0.05)和0.919(P＜0.05)、与IL-10相关系数分别为0.849(P＜0.05)和0.941(P＜0.05)；12小时与TNF-α相关系数分别为0.818(P＜0.05)和0.799(P＜0.05)、与IL-6相关系数分别为0.921(P＜0.05)和0.938(P＜0.05)；与IL-10相关系数分别为0.895(P＜0.05)和0.927(P＜0.05)；24小时与TNF-α相关系数分别为0.748(P＜0.05)和0.672(P＜0.05)、与IL-6相关系数分别为0.775(P＜0.05)和0.852(P＜0.05)、与IL-10相关系数分别为0.779(P＜0.05)和0.905(P＜0.05)。 大鼠血清ALT、AST水平与肝脏组织MDA含量在6小时和12小时呈正相关，6小时相关系数分别为0.674(P＜0.05)和0.705(P＜0.05)；12小时相关系数分别为0.570(P＜0.05)和0.620(P＜0.05)；24小时大鼠血清ALT、AST水平与肝脏组织MDA含量无相关性，相关系数分别为0.296(P＞0.05)和0.333(P＞0.05)。 大鼠血清ALT、AST水平与肝脏组织SOD活性呈负相关，6小时相关系数分别为-0.675(P＜0.05)和-0.559(P＜0.05)；12小时相关系数分别为-0.521(P＜0.05)和-0.446(P＜0.05)；24小时相关系数分别为-0.600(P＜0.05)和-0.562(P＜0.05)。 大鼠血清ALT、AST水平与肝脏组织NO含量在6小时和12小时呈正相关，6小时相关系数分别为0.840(P＜0.05)和0.898(P＜0.05)；12小时相关系数分别为0.858(P＜0.05)和0.924(P＜0.05)；24小时大鼠血清ALT、AST水平与肝脏组织NO含量无相关性，相关系数分别为0.212(P＞0.05)和0.253(P＞0.05)。