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研究目的:大量的研究已表明,产前应激(prenatal stress,PS)与子代精神异常、心血管疾病及代谢类疾病有关,我们以往动物实验及临床研究表明PS会导致子代产生抑郁样行为,然而,具体的发病机制还不清楚。有研究报道,糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptors,GR)不能正常发挥作用导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质(Hypothalamus-Pituitary-Adrenal,HPA)轴长期处于过度活跃状态,进而导致抑郁的发生。GR数目减少及GR核转移减少是GR不能正常发挥作用的两个重要因素。另外,GR伴侣蛋白FK506结合蛋白51(FK-506 binding protein 51,Fkbp5)已经被发现参与了GR的核转移调控。因此,在本研究中我们建立了PS模型,探讨PS对子代FK506结合蛋白及GR表达的影响。同时我们还进一步检测了二甲双胍(Metformin,Met)对PS子代抗抑郁的可能性。研究方法:本实验采用的PS模型为产前束缚应激模型。PS孕鼠在怀孕的第14-20天进行束缚应激,每天应激3次,每次时长45min,而对照组怀孕母鼠不做任何处理。子鼠在出生第21天进行分笼并随机分组,分为对照组(CON,n=8),产前应激组(PS,n=8),产前应激+生理盐水组(PS-Saline,n=8),产前应激+二甲双胍组(PS-Met,n=8)。在出生后第38-39天,通过糖水偏好实验,强迫游泳实验,旷场实验检测子鼠抑郁样行为。行为学实验结束后,将子鼠灌注取脑,分离出海马和前额叶皮层,进行分子实验。采用RT-q RCR和Western-blot检测GR、Fkbp5、Fkbp4的m RNA及蛋白水平,采用亚硫酸氢盐测序(Bisulfite sequencing PCR,BSP)法检测Fkbp5启动子区甲基化水平。研究结果:1.糖水偏好实验表明,PS组与CON组相比糖水偏好百分比显著降低;强迫游泳实验显示,PS组与CON组相比不动时间显著延长;旷场实验显示,PS组与CON组相比穿越底部总格数、穿越中央格次数、直立次数及理毛次数均显著减少。2.RT-q PCR、Western-blot结果显示,PS显著增加子鼠海马和前额叶皮层Fkbp5表达水平,对Fkbp4表达无影响,同时降低了总GR表达水平及GR核移位水平。3.PS子鼠腹腔注射Met后,结果显示,Met可以显著降低PS子鼠海马和前额叶皮层Fkbp5表达水平,对Fkbp4表达无影响,同时增加总GR表达水平,增加GR核移位水平,使GR核质分布正常化。4.BSP结果显示,PS子鼠海马和前额叶皮层Fkbp5启动子区甲基化水平下调,Met可以逆转PS诱导的Fkbp5甲基化的下调。实验结论:PS导致子鼠海马和前额叶皮层Fkbp5表达水平上升,总GR表达水平降低,GR核移位减少。Met可以通过下调Fkbp5甲基化水平缓解PS子代抑郁样行为。