【摘 要】
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REGy(又称PA28γ、PSME3或者Ki抗原)属于11S蛋白酶体激活因子家族的成员,REGγ在细胞核中定位,并且参与细胞周期以及细胞凋亡的调控。据报道,REGy不仅参与多种肿瘤的发生发展
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REGy(又称PA28γ、PSME3或者Ki抗原)属于11S蛋白酶体激活因子家族的成员,REGγ在细胞核中定位,并且参与细胞周期以及细胞凋亡的调控。据报道,REGy不仅参与多种肿瘤的发生发展而且参与几种重要蛋白如细胞周期依赖的蛋白激酶抑制因子p21,SRC3,p19,HCV核心蛋白以及Smurf1的降解。另外,REGγ可以作为MDM2和p53结合的重要辅助因子从而参与p53的降解。本论文的研究表明REGγ在体内和体外都参与p53的调控。首先我们发现在A549细胞中,REGγ可以降低p53的蛋白水平。但是REGγ-p53信号通路在生物体内的作用仍然不明确。我们在后续的实验中表明,REGγ缺陷的小鼠提前出现衰老相关的现象并且这种衰老现象与p53的非正常调控有关。同时抗体芯片实验表明CK1δ是REGγ的一个直接底物蛋白,我们发现基因沉默CK1δ或者抑制CK1δ的活性可以阻止Mdm2蛋白的降解,更令人感兴趣的是虽然在REGγ-/-的小鼠组织中Mdm2的转录水平升高了,但是其蛋白水平发生降低并最终导致p53蛋白水平的增加。我们在REGγ-/-的小鼠的基础上建立了p53异构体基因型的小鼠,从而使p53的蛋白水平发生降低,这种基因型的小鼠可以缓解早衰的症状。另外,向REGγ-/-的原代MEF细胞中转入外源Mdm2也可以缓解细胞衰老的症状。综上所述,我们得出REGγ-CK1-Mdm2-p53新的调控衰老的信号通路。考虑到p53在“抵抗衰老”以及“诱导衰老”中的影响,我们的结果暗示CK1δ-Mdm2-p53信号通路在细胞衰老的过程中扮演重要的角色。本论文的研究表明,增强REGγ-蛋白酶体的活性将作为抵抗衰老相关疾病的重要方法。
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