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食管癌长期面临早期症状隐匿、易复发转移及患者预后不佳等问题,针对食管癌易感风险、疾病进展的有效生物标志物的筛查已成为亟待解决的问题。食管癌的快速进展大多是由于维持早期肿瘤的免疫系统的失控,色氨酸的消耗是癌症进展的一个关键因素,其下游免疫抑制性代谢产物的积累可协同抑制机体免疫,促进肿瘤进展。而转运体及代谢酶对维持色氨酸代谢平衡很重要,我们推测引起色氨酸毒性代谢物生成增多的相关基因变异可能会增加食管癌患病及预后不良的风险。
然而,目前关联研究食管癌临床终点事件的色氨酸代谢产物有限,且鲜有报道色氨酸代谢物相关基因变异与食管癌易感及进展的研究,对影响食管癌患者色氨酸代谢紊乱的遗传机制尚未完全阐明清楚。为此,本研究拟评估血浆中色氨酸及代谢物/代谢物比值水平以及相关基因变异对食管癌疾病易感及疾病进展的危险度,寻找有效且准确的生物标志物,评价其对临床终点事件的影响,以辅助临床评判患者生存期并追踪其转移复发。
本研究首先在自建血浆中色氨酸及其代谢物的液质联用检测方法以及应用多重PCR技术及高通量测序技术检测28个与色氨酸代谢相关的候选基因位点的基础上,进一步检测393名食管癌患者及456名健康成年个体血浆中的色氨酸及其代谢物水平,结合两个人群的临床表型和相关基因多态性多元评估对色氨酸及其代谢物浓度的影响。发现人群中血肌酐水平、肝酶水平显著关联色氨酸代谢谱中多个代谢物/代谢物比值,推测机体肝肾功能状态会影响色氨酸等代谢物水平。同时,发现2个基因位点与血浆代谢物水平显著关联,为SLC7A5rs8051149—KYN、ACSM2Brs73530508—IPA,并发现转运体蛋白可能参与血清素途径代谢物的水平变化。
其次,探究血浆色氨酸及其代谢物/代谢物比值的血浆水平对临床终点事件的影响。首先运用倾向性匹配评分入选年龄性别匹配的病例对照样本,发现色氨酸三大代谢途径在两组人群中显著失衡,高5-HT的血浆暴露量会显著增加食管癌的患病风险。接着,以393名食管癌患者为研究对象,发现5-HIAA可独立且显著地影响食管癌淋巴结转移事件。并且,发现食管癌患者中死亡风险高危人群体内KYN向XA方向代谢增多,高血浆水平的XA/KYN对食管癌患者生存预后产生不利影响。
承接前面的研究结果,进一步对色氨酸相关遗传因素对食管癌易感性及进展的影响进行风险评估,经多因素校正后发现ACSM2Brs73530508(A>G)显著降低食管癌的易感性风险,推测ACSM2Brs73530508(A>G)可能通过影响酶活性,使IPA代谢减少,进一步抑制癌变,从而降低食管癌患病风险。
本研究明确了色氨酸代谢谱中影响食管癌患病及进展风险的关键代谢物,确证相关代谢物在表征食管癌疾病状态、生存预后上具有可观的预测价值。并且,相关基因变异对阐明不同个体间代谢物及代谢物比值水平差异具有重要的作用,其中ACSM2Brs73530508(A>G)在食管癌易感性事件中也起到重要的预警作用。本研究成果为发现食管癌疾病易感、疾病进展提供了有效的生物预警标志物,并为寻找可用于预测食管癌高危人群及个体化预防的内源性色氨酸代谢物及基因组合提供重要的理论依据。
然而,目前关联研究食管癌临床终点事件的色氨酸代谢产物有限,且鲜有报道色氨酸代谢物相关基因变异与食管癌易感及进展的研究,对影响食管癌患者色氨酸代谢紊乱的遗传机制尚未完全阐明清楚。为此,本研究拟评估血浆中色氨酸及代谢物/代谢物比值水平以及相关基因变异对食管癌疾病易感及疾病进展的危险度,寻找有效且准确的生物标志物,评价其对临床终点事件的影响,以辅助临床评判患者生存期并追踪其转移复发。
本研究首先在自建血浆中色氨酸及其代谢物的液质联用检测方法以及应用多重PCR技术及高通量测序技术检测28个与色氨酸代谢相关的候选基因位点的基础上,进一步检测393名食管癌患者及456名健康成年个体血浆中的色氨酸及其代谢物水平,结合两个人群的临床表型和相关基因多态性多元评估对色氨酸及其代谢物浓度的影响。发现人群中血肌酐水平、肝酶水平显著关联色氨酸代谢谱中多个代谢物/代谢物比值,推测机体肝肾功能状态会影响色氨酸等代谢物水平。同时,发现2个基因位点与血浆代谢物水平显著关联,为SLC7A5rs8051149—KYN、ACSM2Brs73530508—IPA,并发现转运体蛋白可能参与血清素途径代谢物的水平变化。
其次,探究血浆色氨酸及其代谢物/代谢物比值的血浆水平对临床终点事件的影响。首先运用倾向性匹配评分入选年龄性别匹配的病例对照样本,发现色氨酸三大代谢途径在两组人群中显著失衡,高5-HT的血浆暴露量会显著增加食管癌的患病风险。接着,以393名食管癌患者为研究对象,发现5-HIAA可独立且显著地影响食管癌淋巴结转移事件。并且,发现食管癌患者中死亡风险高危人群体内KYN向XA方向代谢增多,高血浆水平的XA/KYN对食管癌患者生存预后产生不利影响。
承接前面的研究结果,进一步对色氨酸相关遗传因素对食管癌易感性及进展的影响进行风险评估,经多因素校正后发现ACSM2Brs73530508(A>G)显著降低食管癌的易感性风险,推测ACSM2Brs73530508(A>G)可能通过影响酶活性,使IPA代谢减少,进一步抑制癌变,从而降低食管癌患病风险。
本研究明确了色氨酸代谢谱中影响食管癌患病及进展风险的关键代谢物,确证相关代谢物在表征食管癌疾病状态、生存预后上具有可观的预测价值。并且,相关基因变异对阐明不同个体间代谢物及代谢物比值水平差异具有重要的作用,其中ACSM2Brs73530508(A>G)在食管癌易感性事件中也起到重要的预警作用。本研究成果为发现食管癌疾病易感、疾病进展提供了有效的生物预警标志物,并为寻找可用于预测食管癌高危人群及个体化预防的内源性色氨酸代谢物及基因组合提供重要的理论依据。