香豆素是一类与抗感染药物喹诺酮相似的具有典型苯并吡喃结构的抗菌化合物。可以通过和ATP竞争与酶的B亚基结合来抑制细菌DNA旋转酶的ATP酶活性从而发挥抗菌作用,被认为是潜在的抗菌药物。临床上已经有天然存在的香豆素化合物作为一类重要的抗微生物药物,如新生霉素、氯霉素、香豆霉素A1等。最近研究表明,通过引入各种药效片段对香豆素骨架进行结构修饰可以其增强其抗菌活性和扩大抗菌谱。特别是唑环的引入可以通过各种微弱的相互作用与生物体中的DNA、酶和受体结合,从而增强香豆素的结合亲和力,克服耐药性。噻唑环是一类五元含氮芳香杂环化合物,广泛存在于多种抗菌药物中,被认为是一种能增强抗菌活性化合物的分子之一。鉴于此,本论文基于对香豆素母环修饰的现状以及本课题组对噻唑类抗菌化合物的研究,设计了一系列新型香豆素噻唑类化合物。包括烯基共轭的香豆素噻唑烷二酮化合物、乙氧基桥连的噻唑香豆素化合物、香豆素衍生的查尔酮化合物。探索了目标化合物的制备方法并运用了现代波普手段对其进行结构表征。通过对目标分子的体外活性筛选数据得出抗菌效果,并对抗菌分子的构效关系进行了讨论与研究。包括对高活性分子的理化性质测定和其发挥抗菌作用机制的靶标研究。主要的研究工作如下:（1）烯基共轭的香豆素噻唑烷二酮化合物的制备:以商业间苯二酚、2-羟基丁二酸、乙酰乙酸乙酯、4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料分别合成不同取代基的香豆素母环。再以冰醋酸为溶剂,用六亚甲基四胺对化合物II-2a–b进行甲酰化,得到相应的香豆素醛类化合物II-3a–b,产率为10.0–24.0%。其中,4-甲酰基7-羟基香豆素II-7则是通过二氧化锰氧化II-6得到。然后分别对化合物II-3b进行香豆素C-7上酚羟基的修饰得到化合物II-9a–g、II-11a–b和II-14a–e。再以乙醇为溶剂、哌啶作为碱,中间体II-3a–b、II-7、II-9a–g、II-11a–b和II-14a–e分别与噻唑烷二酮发生克脑文盖尔缩合反应得到烯基共轭的香豆素噻唑烷二酮类似物。对抗菌活性较好的分子II-12a–b分别进行了相同取代基的修饰并得到化合物II-13a–b。（2）乙氧基桥连的噻唑香豆素化合物的制备:中间体III-2–3、III-7–8的制备方法同第二章一样,并以此为原料、碳酸钾为碱、乙腈为溶剂、分别与溴乙酰噻唑反应得到化合物III-4a–b和III-9a–b。再以硼氢化钠作为还原剂在0℃下反应至室温得到香豆素噻唑醇类化合物III-5a–b和III-10a–b,产率为40.4%到55.4%之间。同时香豆素噻唑肟类化合物III-6a–b、III-11a–b以制备的中间体III-4a–b和III-9a–b分别与盐酸羟胺盐酸盐、乙酸钠反应得到。中间体III-11b用不同的取代基进行修饰得到一些类亚胺类化合物。（3）香豆素衍生的噻唑查尔酮化合物的制备:以中间体III-4a为原料,与二乙醇胺在乙腈作溶剂的条件下80℃反应搅拌得到产物IV-1,产率为70.2%。再用中间体IV-1与各种醛在哌啶作碱、乙醇作溶剂的条件下发生缩合反应得到一系列相应的目标化合物IV-2a–i、IV-3和IV-4a–d。（4）论文中的新化合物均由核磁谱图、高分辨质谱或培养部分化合物单晶确认其结构。（5）对所有新化合物进行了体外抗菌活性筛选。其中化合物II-12a–b（MIC=0.006μmol/m L）、化合物III-10b和III-13a（MIC=1μg/m L）以及化合物IV-3（MIC=1μg/m L）都对MRSA有很强的抑制活性,相对于参考药物诺氟沙星而言都表现出了优异的活性。此外,还对于其他的革兰氏菌株表现出了比较宽的抗菌谱如肺炎链球菌、鲍曼氏杆菌、金黄色葡萄球菌等。对于真菌菌株而言,化合物II-10a–b和II-12a–b普遍对烟曲霉菌的生长有较好的抑制作用。唑醇类化合物III-10a结构类似氟康唑对热带念珠菌有抑制活性其MIC值为8μg/m L和参考药物氟康唑（8μg/m L）活性相当。化合物III-13a对四种真菌热带念珠菌（4μg/m L）、烟曲霉菌（8μg/m L）、白色念珠菌ATCC90023（64μg/m L）、近平滑假丝酵母菌22019（4μg/m L）均有较好的活性,其抗菌活性比参考药物强。（6）抗菌分子的构效关系研究:香豆素母环上引入噻唑类化合物能增强目标分子的抗菌活性,在香豆素C-4上有供电子基团甲基时对生物活性发挥着关键的作用。第二章研究表明噻唑烷二酮上的NH键的保留是至关重要的,其能增强与生物体内DNA、酶、受体等生物分子进行有效的相互作用而发挥优异的抗菌效果。一些脂肪链烃取代基如溴丙炔、溴丙烯、溴乙烷修饰羟基也能够增强化合物的活性。在肟类化合物中,甲氧基片段极大的增强了抗微生物活性。而对于唑醇类化合物中的羟乙基片段的引入能够作为一个有利的抗菌活性因素。这很有可能是羟乙基片段类似于乙醇的抗菌效果,能够使细菌的蛋白质变性,从而破坏酶系统抑制细菌的生长。（7）化合物耐药性评估发现,高活性分子II-12b和III-13a比诺氟沙星产生耐药性的几率更小,并且在相应的时间内其能够更快的杀死MRSA细菌。（8）细胞毒性研究表明,高活性分子II-12b和III-13a对人肝细胞LO2细胞和人乳腺癌细胞293T细胞均无诱导细胞凋亡的可能性,即使在最高化合物浓度下也依然有很高的细胞存活率。（9）抗菌机理初步研究表明,高活性分子II-12b和III-13a能靶向MRSA细胞膜,通过插入MRSA的DNA形成稳定的高活性分子-DNA复合物从而阻碍DNA复制,抑制MRSA细菌的生长。本论文共计合成化合物83个。其中新化合物71个,包括烯基共轭的香豆素噻唑烷二酮化合物33个、乙氧基桥连的噻唑香豆素化合物23个、香豆素衍生的噻唑查尔酮化合物15个。体外抗菌活性评估发现高活性化合物都对MRSA菌株具有好的抑制活性,特别是化合物II-12b和III-13a作为抗菌候选药物值得进一步研究。