目的:蒙脱石散作为天然治疗腹泻的基本药物,在止泻药中占有重要地位。自原研制剂思密达1992年进入中国市场以来,国内已经有30多个蒙脱石散仿制药被批准上市。为了进一步规范仿制药市场,达到ICH要求,国家拉开了仿制药一致性评价的大幕,要求仿制药要在有效成分、规格、剂型、给药途径和疗效上与原研制剂一致。蒙脱石散位列首批需要完成一致性评价的品种目录。由于蒙脱石散不被吸收入血,按BCS分类原则可豁免BE,因此必须全面、深入、系统地进行体外药学研究。基于上述背景,本论文通过建立一个系统、完整的体外一致性评价方法,主要针对蒙脱石散仿制药质量进行一致性评价研究,包括处方、工艺评价及关键药效参数(粒度、吸附力、沉降行为)、杂质谱(方英石及其他杂质、石棉、重金属及有害元素)等关键质量属性的深入研究。方法:通过确定参比制剂目标产品质量概况确定仿制药的研究方向。通过进行原辅料相容性试验、原辅料的评价并采用QbD理念对仿制药工艺进行优化,完成处方和工艺的对比研究。重点关注仿制药和参比制剂的关键质量属性并进行深入的对比研究,包括:采用ICP-MS法测定仿制药和参比制剂中铝、镁的含量差异;采用过筛法、马尔文激光粒度法及沉降体积比法三法论证参比制剂与仿制药的粒度差异;采用硫酸士的宁法、三水六氨合钴法和BET测定比表面积法三法评估二者吸附力差异;对蒙脱石散中相关杂质(方英石及其他杂质、石棉、7种重金属元素)进行研究,采用X射线衍射法评估方英石及其他杂质,采用X射线衍射法和生物显微镜法对石棉进行研究,模拟体内代谢的方法结合ICP-MS评估7种重金属元素释放行为。实现了蒙脱石散杂质体系的整体监控。制定仿制药一致性评价质量标准,完成3批仿制药与3批参比制剂的质量一致性对比研究。最后通过影响因素试验、加速试验和长期试验考察仿制药和参比制剂的稳定性。结果:1)原辅料在高温、高湿、高光下放置10天后与0天的检验结果比较基本无明显变化。仿制药与参比制剂的剂型和处方组成基本一致。根据仿制药工艺研究结果及仿制药和参比制剂的处方、剂型、包装材料等物料均一致的结果推测其工艺基本一致。2)ICP-MS法测定仿制药中镁的含量稍高于参比制剂,铝的含量稍低于参比制剂,可说明仿制药和参比制剂的原料药来源于不同厂家。马尔文激光粒度法测定仿制药的粒径分布不够集中,粒度比参比制剂的稍微大。过筛法及沉降体积比的结果直接或间接反应了仿制药和参比制剂的粒度一致。BET法测定仿制药的比表面积稍低于参比制剂,但硫酸士的宁法及三水六氨合钴法测定仿制药与参比制剂的吸附力结果均一致。仿制药中方英石及其他杂质的测定结果比参比制剂更低,仿制药在方英石杂质方面优于参比制剂,也表明其原料药可能来源于不同厂家。仿制药和参比制剂中石棉结果一致,均未检出石棉。7种重金属元素的测定结果发现国家要求重点关注的仿制药和参比制剂中铅、砷基本一致,其余杂质元素虽有点差异,但是均远低于限度要求,根据ICH Q3D指南要求可不需控制。考虑到仿制药和参比制剂选用了不同厂家的原料药蒙脱石,蒙脱石是一种矿石,不同的矿石固有属性多少会有些差异,不是通过制剂加工就能解决,因此某些方法的测定结果有些差异是可以接受的,总体来说仿制药和参比制剂是一致的。3批仿制药与3批参比制剂的质量对比结果及其稳定性结果也均一致。结论:综上,可以判定仿制药与参比制剂质量基本一致,可实现临床相互替代。总体而言,本次一致性评价研究全面、科学,可用于系统评价蒙脱石散仿制药与参比制剂的一致性,为类似仿制药一致性评价提供借鉴,为规范仿制药市场具有重要意义。