本文主要从以下几方面展开论述：　　第一部分　　自身免疫性疾病是机体免疫系统失去识别“自我”与“非我”能力，免疫细胞主动攻击自身组织从而导致的疾病，包括自身免疫性肝病、自身免疫性肠炎、类风湿关节炎等。原发性胆汁性胆管炎(PBC)是由于免疫细胞攻击胆管上皮细胞导致肝脏胆汁淤积，表现为血清抗线粒体抗体(AMA)滴度增加，肝脏门静脉CD4+T，CD8+T细胞浸润，可演变为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。由于临床PBC病人样本的难以获得，人们构建了多种小鼠模型来探究其发病机制。多种自发模型(NOD.c3c4，dnTGFβRII及IL-2Rα-/-等)和诱导模型（菌群感染及异生型物质免疫）被建立用于探究PBC致病因素及治疗方法。但目前PBC动物模型均不能完全模拟人类疾病症状，多数动物模型的构建聚焦于PBC主要的线粒体自身抗原与丙酮酸脱氢酶复合体的E2亚基(PDC-E2)间的分子模拟。而关于打破免疫耐受这一经典认知，即利用自身组织进行免疫构建小鼠模型还未被关注过。我们在此利用同源小鼠的胆管蛋白免疫受体鼠，从免疫耐受的角度来构建PBC动物模型。　　我们分离野生型小鼠胆管蛋白，皮下免疫同源受体鼠，打破免疫耐受机制，构建PBC动物模型。我们发现免疫受体鼠能够特异性诱导肝脏免疫应答，尤其是胆管周围淋巴细胞浸润明显，而不累及其他脏器。自身胆管蛋白免疫后，模型鼠肝脏CD4+T和CD8+T细胞数量增多，且活性增强产生更多的细胞因子IFN-γ，但调节性T细胞(Treg)比例显著降低。BDP免疫小鼠具有更强的生发中心反应，浆细胞数量增多，血清抗线粒体抗体AMA含量升高。　　综上所述，我们利用免疫耐受的原理构建的原发性胆汁性胆管炎的小鼠模型，能够特异导致肝脏炎疾病，而不累及其它脏器;CD4+T、CD8+T细胞数目和功能的增强，而Treg抑制功能降低是导致胆管炎的主要因素。　　第二部分　　多种自身免疫性疾病是脏器特异性的，甚至并发，而在其中趋化因子及其受体发挥重要作用。PBC已有研究表明活化的KLRG1+CD8+T攻击胆管上皮，而肠炎中CD4+T扮演着重要作用。趋化因子与其受体结合后，不仅可以趋化免疫细胞迁移至炎症部位，还可以调控效应细胞和记忆细胞之间的平衡。CXCR3作为活化的T细胞膜上表达的趋化因子受体，在自身免疫疾病中被多次报道其趋化因子调节疾病的发展。但目前关于其调控细胞分化的研究主要集中在感染模型中。我们已经报道CXCR3能够调节肝脏中央记忆和效应记忆CD8+T细胞之间的转化。此外CXCR3还能调控CD4+T细胞的分化。但同在胆管炎和肠炎过程中，CXCR3的作用还未可知。　　我们借助前期构建的具有胆管炎和肠炎的IL-2Rα-/-小鼠（CD25-/-小鼠）探究CXCR3的作用机制。我们发现CXCR3在肝脏和肠道中扮演着不同角色，CD25-/-小鼠缺失CXCR3后肝脏炎症加重，肠炎反而减轻，具体结果如下:　　CD25-/-小鼠高表达CXCR3，且在不同T细胞亚群中表达方式不同　　作为趋化因子CXCL9、CXCL10的共同受体，CXCR3在模型鼠肝脏、脾脏和肠系膜淋巴结的CD4+T、CD8+T细胞上均显著高表达，并伴随着其配体含量的增加。同时我们发现CXCR3只在记忆细胞上表达，且效应记忆T细胞上只有部分细胞表达CXCR3。而PD-1与CXCR3的相互表达水平在肝脏和肠道的CD4+T、CD8+T细胞上亦不同。　　缺失CXCR3加重模型鼠肝脏炎症，同时促进炎性细胞因子的表达　　CXCR3作为一种趋化因子受体，以往的研究主要集中在其趋化作用，但在CD25-/-小鼠缺失CXCR3后，模型鼠胆管炎加重，门脉周围浸润的淋巴细胞总数增多，主要是活化的CD8+T细胞。CD8+T细胞已在我们以前的研究中被证实是导致胆管炎的致病细胞，而在CXCR3缺失后，模型鼠肝脏中具有杀伤胆管功能的KLRG1+T细胞比例升高，与肝脏细胞总数成正相关。同时肝脏T细胞高表达PD-1且与其分泌的炎性细胞因子IFN-γ相关。　　缺失CXCR3减轻模型鼠肠道炎症，同时降低肠道炎性细胞因子的表达　　而与肝脏不同，肠道炎症在缺失CXCR3后减轻。组织病理结果和肠道淋巴细胞计数均表明，CXCR3缺失导致模型鼠肠炎减轻。肠系膜淋巴结和结肠固有层淋巴细胞CD4+T细胞总数均显著减少，并伴随着由PD-1占主导的IL-17A分泌水平降低。　　关于CXCR3在兼具胆管炎和肠炎的CD25-/-小鼠中的不同调控作用机制的研究，我们从细胞增殖、转录因子调控、趋化因子三个的研究结果表明CXCR3减轻模型鼠胆管炎可能依赖于肝脏微环境导致的CD8+T细胞的分化，而加重肠炎则依赖于趋化作用。　　综上所述，我们发现在并发胆管炎和肠炎的模型中，趋化因子受体CXCR3在不同脏器中起到不同的作用，CXCR3抑制肝脏CD8+T细胞功能来减轻胆管炎，但通过加强CD4+T细胞的活性加重肠炎;而其中的作用机制与具体的发病微环境有关，不同于肠道中的趋化迁移作用，肝脏中CXCR3主要参与细胞分化，从而调控CD8+T细胞的致病性。