哺乳动物肠道内存在数量庞大的共生菌群,被称为动物体的“第二基因组”及“最大的分泌器官”。在与宿主漫长的共进化过程中,肠道菌群与机体之间形成了一个互相依存、相互制约的共生系统,其菌群结构与动物健康息息相关,形成了休戚与共的“全功能体”。肠道菌群与宿主细胞共同维持着肠道稳态,并通过产生具有生物活性的代谢物对宿主生理机能及免疫应答发挥直接或间接的调控作用。研究表明,肠道细菌可通过其分泌因子和代谢产物作用于宿主细胞,使其处于一种免疫激活基态,以应对病原微生物,特别是病毒入侵的潜在威胁。然而,肠道菌群代谢产物调控宿主单核-巨噬细胞产生Ⅰ型干扰素介导抗肠道病毒天然免疫的分子机制尚不明确。为了证实肠道菌群能否通过激活Ⅰ型干扰素介导宿主抗肠道病毒的天然免疫应答,我们首先以四种广谱抗生素联合灌胃处理小鼠构建菌群缺失模型,再以脑心肌炎病毒（Encephalomyocarditis virus,EMCV）对菌群缺失小鼠及粪菌移植对照进行感染,证实肠道菌群确能影响EMCV感染在小鼠上的神经致病性。进一步研究显示,肠道菌群能够调控宿主外周血淋巴细胞、脾脏等全身免疫系统中天然杀伤细胞和单核-巨噬细胞的抗病毒免疫应答,并具有调控全身及脑部Ⅰ型干扰素及其刺激基因的重要功能。此外,我们在Irf3-/-、Ifnar-/-以及巨噬细胞敲除小鼠上证实肠道菌群能够通过单核-巨噬细胞及IRF3、IFNAR介导的Ⅰ型干扰素信号通路调控宿主抗肠道病毒的天然免疫。为了明确具有天然免疫调控功能的特定肠道共生菌,我们对菌群正常与菌群缺失小鼠感染后的粪便样品进行16S r RNA测序,数据分析提示布劳特氏菌（Blautia）、阿克曼菌（Akkermansia）、毛螺旋菌（Lachnoclostridium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的丰度变化与小鼠脑组织中Ⅰ型干扰素水平最为相关。随后,我们利用单菌定植重塑菌群试验,证实B.coccoides具有诱导单核-巨噬细胞产生Ⅰ型干扰素天然免疫应答,保护宿主抵御EMCV感染的生物学功能。Blautia是动物结肠中产生短链脂肪酸的重要共生菌,其主要代谢产物为乙酸。因此,我们对乙、丙、丁酸能否通过诱导Ⅰ型干扰素拮抗EMCV感染进行了研究。结果显示,对小鼠进行乙、丙酸灌胃3周可显著降低EMCV感染后的小鼠死亡率,而丁酸并不具有此功能。此外,小鼠骨髓源巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages,BMDMs）经乙酸预处理后能够显著上调EMCV感染后IFN-β及ISG基因的转录水平,且小鼠巨噬细胞系RAW264.7经乙、丙酸处理能够显著降低EMCV的增殖。这些数据表明,乙、丙酸能够拮抗EMCV在单核-巨噬细胞中的感染,且此作用与Ⅰ型干扰素的表达直接相关。综上所述,本研究在肠道菌群缺失小鼠和Ⅰ型干扰素相关基因缺失小鼠上构建EMCV感染模型,证实肠道菌群能够通过IRF3、IFNAR介导的信号通路,诱导宿主巨噬细胞产生Ⅰ型干扰素抗病毒天然免疫。随后,在感染小鼠肠道菌群组分析的基础上,通过B.coccoides单菌定植重塑后攻毒保护试验、单核-巨噬细胞的流式细胞术分析等体内外试验,阐明该肠道共生菌具有调控宿主巨噬细胞Ⅰ型干扰素抗病毒天然免疫的生物学功能。最后,本研究通过短链脂肪酸处理小鼠的攻毒保护试验、传代细胞系RAW264.7和原代BMDM处理后病毒感染试验,揭示B.coccoides代谢产物乙酸激活宿主单核-巨噬细胞Ⅰ型干扰素抗病毒天然免疫应答的分子机制。本研究将为兽医临床通过肠道菌群防控肠道病毒感染提供新的思路和理论基础。