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肥胖是引起一系列代谢性疾病的重要原因。但由于肥胖及其相关疾病的复杂机制,使一些减肥方法疗效并不显著或者存在安全性问题。寻找既能作为药品又能作为食品,具有抗肥胖作用的药食同源药材势在必行。人参是一种食用和药用价值都比较高的植物,现代药理学多次提及人参的减肥降糖作用。但是人参具有多成分、多靶点的特点,其减肥具体作用机制并不是十分清晰。前期利用网络药理学预测、筛选人参的有效成分、作用靶点及信号通路。预测发现,人参二醇（Panaxadiol,PD）具有高度类药性和较高的生物利用度,并与调节代谢的c AMP通路密切相关,其对应的药效靶点包括ADRB2（即编码β2受体的基因）。c AMP通路已有大量文献报道与产热相关,其在脂肪细胞内经典的激活途径为:β受体激活可使细胞内c AMP增加,并活化蛋白激酶A（protein kinase,PKA）,使环磷腺苷效应元件结合蛋白（c AMP-response element binding protein,CREB）磷酸化,进而使下游UCP1等产热基因表达增加。之前的研究认为只有棕色脂肪细胞能够产热,但近期研究表明脂肪细胞中存在一种称之为米色脂肪的细胞类型,可以由白色脂肪细胞转化而来,在特定的外界条件诱导下可以特异性表达UCP1、PRDM16及PGC-1α等棕色特异性基因,增加能量消耗,从而达到抗肥胖的目的。研究目的:探讨人参二醇是否可以通过调节β2/c AMP/CREB通路促进白色脂肪细胞米色化,增加产热发挥抗肥胖作用。方法与结果:1.研究人参二醇抗肥胖作用与c AMP通路促进产热的关联在体水平上,建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型,并给予PD（10mg/kg）治疗5周。检测小鼠体重、血脂、血糖、口服葡萄糖耐量变化,同时通过HE染色观察脂肪组织形态。Western blot检测脂肪组织中产热相关蛋白UCP1、PRDM16、PGC-1α和线粒体生物合成蛋白TFAM的表达情况及c AMP通路蛋白CREB磷酸化的表达情况。结果显示,与对照组相比,高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重显著升高,口服葡萄糖耐量异常,低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯水平明显升高;HE染色显示脂肪细胞的体积明显增大;WB结果显示,模型组UCP1、PRDM16、PGC-1α及TFAM表达明显下调。在给予PD治疗后,小鼠体重降低,糖耐量异常得到改善,总胆固醇、甘油三酯明显下降;HE染色显示药物可改善脂肪细胞肥大;WB结果显示,给药组UCP1、PRDM16、PGC-1α及TFAM表达增加,c AMP通路蛋白CREB磷酸化亦增加,说明PD可能通过磷酸化CREB促进脂肪细胞中产热蛋白的表达,进而发挥抗肥胖的作用。细胞水平上,通过对分化成熟的3T3-L1脂肪前体细胞给予棕榈酸（palmitate,PA）诱导肥大模型,PD（20μM）处理24h后,进行油红O染色观察脂滴的变化。检测PRDM16等产热蛋白和CREB磷酸化情况。细胞实验结果显示,给予PA刺激后,脂肪细胞的脂滴明显增大,PRDM16、UCP1及P-CREB表达下调。在PA刺激的同时给予PD处理,结果发现脂滴减小,且PRDM16和P-CREB表达增加。表明PD对于肥大的脂肪细胞具有一定的改善作用,其可能是通过磷酸化CREB发挥作用的。2.明确人参二醇可以通过β2受体促进CREB磷酸化进而发挥抗肥胖的作用首先进行PD与β2受体分子对接,利用Autodock Tools进行分子模拟预测PD与β2之间存在相互作用。继而利用ob/ob小鼠进行PD（10mg/kg）防治肥胖的β2干预实验:实验通过建立ob/ob肥胖小鼠模型,给予PD治疗8周,另设PD治疗的同时给予β2受体抑制剂ICI118551（1 mg/kg）干预组。检测指标与高脂饮食诱导的肥胖模型一致。分子对接结果显示,β2受体与PD结合能较低,表明二者之间存在亲和性。ob/ob小鼠在给予PD之后与高脂饮食诱导后给予PD小鼠结果基本一致。给予β2受体抑制剂干预后,与PD给药组比较,ob/ob小鼠体重升高,血脂水平升高,糖耐量改善情况减弱,HE染色显示脂肪细胞体积增大,产热蛋白及c AMP通路蛋白CREB磷酸化水平降低,以上结果表明PD的抗肥胖作用,在一定程度上被β2受体抑制剂所削弱,说明PD可通过β2受体磷酸化CREB,进而促进产热发挥抗肥胖作用。结论:1.人参二醇对于高脂饮食诱导及基因型肥胖小鼠均具有减肥作用2.人参二醇可作用于β2受体,调节下游c AMP通路,使CREB磷酸化,促进白色脂肪细胞米色化,发挥促进产热和抗肥胖作用。