移植肾肾小球病(transplantglomerulopathy,TG)是以移植肾肾小球基底膜分层伴寡免疫复合物沉积为特点的一组疾病,临床主要表现为蛋白尿、血肌酐升高和高血压,是影响移植肾远期预后的重要原因。TG发病机制仍不明确,目前认为与慢性、反复的内皮细胞损伤有关。慢性活动性抗体介导的排斥反应(chronic active antibody-mediated rejection,cABMR)是导致 TG 的最主要原因,其它原因包括自身抗体、T细胞介导的排斥反应(T cell-mediated rejection,TCMR)、血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)等。目前国内外TG相关研究较少,且多数研究样本量小,随访时间短。本课题依托本中心大样本的临床病理资料,对TG患者的临床、病理特征及预后等关键问题进行研究,探讨影响TG患者移植肾预后的独立危险因素,以指导治疗。尿视黄醇结合蛋白(urinary retinol-binding protein,urRBP)是近曲小管损伤的无创性生物标志物,已有研究证实urRBP是多种肾小球疾病的预后标志物;我们中心常规检测urRBP的优势使我们能够研究TG患者urRBP与移植肾预后之间的关系,从而探究urRBP在TG患者病情评估和预后判断方面的价值。由于TG常出现于肾移植中后期,而移植后IgA肾病(immunoglobulin A nephrology,IgAN)的发病率也随时间推移逐渐增加,因此在临床上TG常与IgAN合并存在。但目前国内外尚未见有关TG合并IgAN患者的相关报道。本课题对TG合并IgAN患者的临床、病理及预后进行探讨,以期提高对这类患者的诊断治疗水平。由于cABMR是导致TG的最主要原因,TG是cABMR的最主要表现形式,因此硼替佐米等去抗体药物是TG的重要治疗手段。目前有多项研究认为硼替佐米对肾移植后早期抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,ABMR)有较好的治疗效果,但对cABMR的治疗效果仍存在争议。因此,本研究对硼替佐米治疗cABMR的效果及安全性进行了探讨。研究一:移植肾肾小球病的临床病理特征及预后分析目的:旨在探究TG患者的临床病理、预后及影响移植肾预后的独立危险因素,以及影响蛋白尿严重程度的病理因素。方法:回顾性分析了 2004年1月至2016年12月于东部战区总医院行移植肾活检明确诊断为TG且估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)>15 ml·min-1,(1.73m2)-1的180例患者的临床和病理资料。根据Banff2017标准对移植肾活检病理进行评分。随访终点定义为eGFR<15 ml·min-1·(1.73m2)-1或再次接受肾脏替代治疗。使用Cox 比例风险回归模型研究临床和病理学参数对预后的影响。结果:180例TG患者纳入研究,中位随访时间为5.0(2.6-8.2)年。在多因素生存分析中,Banff间质纤维化和肾小管萎缩(ci+ct)评分(风险比[hazard ratio,HR]3.1;95%置信区间[confidence interval,CI]2.0-4.9),Banff 移植肾肾小球病(cg)评分(HR 1.7;95%CI 1.1-2.8),eGFR(HR 2.1;95%CI 1.4-3.2)和蛋白尿(HR2.4;95%CI 1.6-3.7)是影响TG预后的独立危险因素。通过多元逐步线性回归分析发现,Banff cg和Banff小球炎和管周毛细血管炎评分(g+ptc)是影响蛋白尿严重程度的病理指标(调整后R2=0.46)。结论:eGFR、蛋白尿水平、Banff ci+ct和Banff cg是影响TG预后的独立危险因素。Banff cg和Banff g+ptc的组织学严重程度与蛋白尿程度显着相关。研究二:尿视黄醇结合蛋白在移植肾肾小球病预后判断中的意义目的:探究urRBP在TG预后判断中的意义。方法:回顾性分析了 2004年1月至2016年12月于东部战区总医院行移植肾活检明确诊断为TG且eGFR>15 ml·min-1·(1.73m2)-1的180例患者的urRBP对预后的影响,以及urRBP与TG间质纤维化/小管萎缩的关系。随访终点定义为eGFR<15 ml·min-1·(1.73m2)a或再次接受肾脏替代治疗。结果:180例患者中位随访时间为5年,其中117例(65.0%)患者达到随访终点。在COX回归中,urRBP和尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(urNAG)与终点事件呈正相关。然而,在调整了 eGFR、蛋白尿水平、血红蛋白水平等临床指标后,仅urRBP是与移植肾预后相关的生物标志物(≥2.85比<2.85 mg/L)(OR 2.13;95%CI1.21-3.75,P=M0.0091)。另外,将 urRBP、urNAG 与间质纤维化/小管萎缩(Banffci+ct)进行相关性分析发现,urRBP与Banffci-+ct显著相关(ρ=0.61,P<0.001),而 urNAG 与 ci+ct 无明显关系(ρ=0.24,P=0.06)。结论:urRBP与ci+ct显著相关,是与移植肾预后相关的生物标志物。作为一项简单有效的检测手段,urRBP对TG患者的预后判断具有重要价值。研究三:移植肾肾小球病合并IgA肾病的临床病理特征及预后分析目的:总结分析TG合并IgAN(TG+IgAN)患者的临床、病理及预后特征。方法:通过电子病历系统搜集南京总医院2004年1月至2016年12月间收治的诊断为TG+IgAN的肾移植受者资料,总结其临床病理特点和转归。随访终点定义为eGFR<15 ml·min-1·(1.73m2)-1或再次接受肾脏替代治疗。结果:本研究共纳入病理确诊TG+IgAN的患者49例,移植肾活检时年龄42.6±10.5岁,移植肾活检距肾移植中位时间为85月。对照组TG患者131例,两组患者移植肾活检时年龄、性别比例、免疫抑制方案均无统计学差异。临床表现方面,TG+IgAN患者移植肾活检时中位血清肌酐水平为1.98mg/dl,中位尿蛋白定量为1.45g/24h,16.3%的患者表现为肾病范围蛋白尿,镜下血尿的发生率为40.8%,平均血色素为10.5 g/dl;与不合并IgAN的TG患者相比,TG+IgAN患者eGFR、尿蛋白、urRBP、urNAG、血色素以及血淋巴细胞CD4、CD8计数均无统计学差异。病理方面,与不合并IgAN的TG组相比,TG+IgAN组患者肾小球系膜基质增生的程度明显较重(P=0.004),小动脉透明变性的程度较轻(P=0.043),其它病理表现,如间质炎症和小管炎(i+t)、动脉炎(v)、肾小球炎(g)、肾小管周毛细血管炎(ptc)程度及C4d阳性的比例均无明显差异。经Kaplan-Meier法计算,49例TG+IgA患者的中位生存时间为36.9月,与不合并IgAN的TG组相比移植肾生存率无显著差异。结论:TG+IgAN患者与不合并IgAN的TG患者相比,镜下血尿发生率高,肾小球系膜基质增生的程度明显较重,小动脉透明变性的程度较轻,其它临床病理特征无明显差别。TG+IgAN患者的预后与不合并IgAN者无显著差异。研究四:硼替佐米对慢性活动性抗体介导的排斥反应的治疗探索目的:研究硼替佐米治疗cABMR的有效性及安全性。方法:对2004年1月至2017年7月东部战区总医院收治的符合Banff 2017 cABMR诊断标准的患者进行回顾性分析。根据治疗方案将患者分为硼替佐米组和对照组,使用倾向性评分匹配法对两组患者进行1:1匹配。随访终点定义为eGFR<15 ml·min-1·(1.73m2)-1或再次接受肾脏替代治疗。分析评价两组患者的预后及不良反应。结果:本研究共纳入病理确诊的cABMR患者136例,其中硼替佐米组29例,对照组97例。两组患者移植肾活检时的临床资料如年龄、性别比例、免疫抑制方案、活检距移植时间、血清肌酐、eGFR、尿蛋白定量、血白蛋白、血色素、HCV抗体阳性率的差异均无统计学意义(均P>0.05),各项病理指标(g、i、t、v、ah、mm、ci、ct、cv、ptc、c4d)的Banff评分差异也无统计学意义(均P>0.05)。经Kaplan-Meier法计算,硼替佐米组患者的中位生存期为40.7月,对照组的中位生存期为36.9月,两组相比移植肾存活率差异无统计学意义(P=0.83)。倾向性评分调整后,两组移植肾存活率差异仍无统计学意义(P=0.29)。不良反应方面,硼替佐米组恶心、腹泻及血小板减少的发生率均高于对照组,两组差异有统计学意义(均P<0.05)。结论:硼替佐米并未改善cABMR的预后,且会增加恶心、腹泻及血小板减少等不良反应的发生率。