大麻（Cannabis）已有数千年的医用历史，也是当今社会滥用最为广泛的成瘾性药物之一。其神经性效用途径主要是通过其含有的精神类成分四氢大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC)作用于大麻素受体亚型Ⅰ(cannabinoid receptor typeⅠ，CB1)而产生的。CB1受体是G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)Class A家族的一员，其主要分布在中枢神经系统，尤其是大脑皮层、基底核、海马和小脑区域，是人类大脑中表达量最高的GPCR之一，同时在其它周围组织如肝脏中也有表达。CB1受体参与和调节包括神经形成与调节及能量平衡与代谢等多种生理过程，其介导的信号通路与多种疾病的发生、发展息息相关，是治疗疼痛、炎症、肥胖以及监测大麻类药物滥用等的潜在靶点。但是，之前针对于CB1受体研发的药物，大部分因为严重的副作用而被迫退出市场。究其原因应是缺乏对药物分子与受体的作用机制分子层面的详细了解，因此解析CB1受体与药物分子复合物的三维精细结构，从分子和原子水平分析其作用机制，对设计更加专一的新一代药物分子显得尤为重要。　　CB1受体由于其蛋白表达量低，稳定性差，一直以来是结构生物学研究的一大难题。本研究通过尝试不同的表达载体改造策略，包括融合蛋白的筛选，蛋白N/C端不同截短体的筛选，稳定性突变的设计和筛选等，构建了超过400个分子克隆，同时尝试不同的真核表达系统（昆虫细胞和哺乳动物细胞表达系统）来进行表达纯化。与此同时设计、合成并筛选了超过100个不同类型的配体小分子来进一步稳定受体的构象。最终获得了表达量高（产量:＞1mg/L）、均一性好及热稳定性高(Tm＞60℃)的CB1受体蛋白样品，以及亲和力较高(Ki＜10nM)的小分子配体。随后采用脂立方相结晶的方法进行共结晶实验，最终获得了衍射分辨率为2.8(A)的晶体并于国际上首次成功解析了CB1受体与抑制剂小分子AM6538复合物的三维晶体结构。该晶体结构显示CB1受体具有GPCR典型的七次跨膜结构，由胞内3个loop(ICLs)和胞外的3个loop(ECLs)以及HelixⅧ组成，而CB1受体的N端则形成了一个特殊的“Ⅴ型”loop插入配体结合口袋。本研究从原子水平上揭示了CB1受体与抑制剂小分子AM6538复杂的疏水结合口袋及其相互作用的关键氨基酸（如Phe1702.57和Phe17422.61等），并在细胞生化功能上得到了实验验证。本研究解析的CB1受体的三维结构，首次在实验水平上揭示了CB1受体与配体小分子相互作用的方式，并纠正了人们之前用计算机同源模拟建立的CB1受体错误的结构模型（如Lys1923.28，依据计算机模型其直接参与配体的相互作用，但是在真实的结构中其并没有与配体直接相互作用而是起着稳定受体的局部结构的重要作用）。此外，基于CB1受体与AM6538复合物的精细三维结构，本研究亦采用了分子对接及分子动力学分析，模拟了其它三种典型的抑制剂小分子与CB1受体的结合方式，最终对经典的CB1“three-arm”结构的小分子抑制剂进行了分析（CB1受体的抑制剂小分子配体具有三个主要的功能基团，分别定义为“arm1，arm2和arm3”)，结果显示arm1影响配体的亲和力，arm2结合在脂类受体保守的脂通道中，arm3对抑制CB1受体的活性非常重要。为今后CB1受体的抑制剂小分子的进一步研究打下了坚实的基础。　　本研究所揭示的CB1受体的三维精细结构以及对其所做的动力学模拟分析将对无副作用且更加专一的针对于CB1受体的抑制剂类药物的设计具有极大的推动作用。也是第一个解析出来的大麻素受体三维结构，这对分析大麻素受体的结构特征和解析其它大麻素受体亚型提供了分子理论基础，并且有助于人们更深入地了解内源性大麻素系统的功能机制。