背景:阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是缓慢进展的、以大脑中tau蛋白和淀粉样斑块聚集为主要特征的疾病,是导致老年期痴呆的最主要原因。AD的早期临床症状为情景记忆障碍。由内嗅皮层（Entorhinal cortex,EC）-齿状回（Dentate gyrus,DG）-CA3-CA1组成的三突触回路是学习记忆的重要结构基础。我们在3x Tg-AD小鼠中检测到DG区苔藓细胞（Mossy cells,MCs）存在显著的磷酸化tau蛋白和截断体tau蛋白的聚集。但是,MCs的tau蛋白聚集与AD之间的内在联系和机制尚不明确。目的:探讨MCs中AD样tau蛋白异常聚集在AD进展中的作用及其潜在的神经和分子机制。方法:通过使用病毒注射策略和腹侧DG的MCs（v MCs）特异性表达Cre的小鼠,达到在单侧或双侧v MCs特异性过表达h Tau或h Tau N368。v MCs特异性过表达tau后,通过行为学检测对焦虑行为和认知功能的影响。通过在体电生理和光纤记录,检测v MCs特异性过表达tau对d DG局部神经网络的影响。通过流式细胞分选术（Fluorescence activated cell sorting,FACs）分选出特异性过表达h Tau N368的MCs进行转录组测序分析,并通过Western blot验证显著改变的信号通路。通过化学遗传激活过表达h Tau N368的MCs,检测对小鼠认知功能的改善作用。结果:1.在C57BL/6小鼠单侧v MCs特异性过表达h Tau。行为学结果显示,过表达h Tau三个月的小鼠表现出显著的认知功能损伤。免疫荧光结果显示,v MCs过表达h Tau三个月引起了病理性剪切的h Tau N368显著累积。2.在C57BL/6小鼠单侧v MCs特异性过表达h Tau N368一个月。行为学结果显示,小鼠表现出显著的认知功能损伤。免疫荧光显示,过表达h Tau N368一个月较过表达h Tau一个月的小鼠表现出显著的磷酸化和寡聚体tau蛋白的聚集。3.在Calb-Cre小鼠双侧v MCs特异性过表达h Tau N368一个月。行为学结果显示,小鼠表现出显著的认知功能损伤。在体钙信号记录结果显示,d DG兴奋性神经元的钙信号显著降低。在体谷氨酸信号记录结果显示,d DG成熟神经元的谷氨酸信号显著降低;离体膜片钳结果显示,d DG颗粒细胞的活性显著下降。4.通过FACs分选出过表达h Tau N368的MCs进行RNA-seq,结果显示,h Tau N368的过表达主要导致MCs的突触功能相关的通路和多个AD相关的信号通路功能失调。DG的Western blot结果显示,Jak-STAT1显著激活、AKT/GSK-3β通路失调,突触相关蛋白水平显著降低。5.化学遗传激活过表达h Tau N368的MCs可逆转h Tau N368导致的认知缺陷。结论:1.单侧v MCs特异性过表达h Tau可导致小鼠出现时间依赖性认知缺陷、伴随AD样异常剪切的h Tau N368聚集。2.v MCs特异性过表达h Tau N368可在更短时间引起小鼠认知缺陷,伴有更严重的tau病理、d DG区局部兴奋性神经元和局部神经网络的抑制、多种突触相关蛋白降低、Jak-STAT和AKT-GSK-3β信号通路失调。3.化学遗传激活MCs,可挽救h Tau N368聚集引起的空间记忆损伤。